Таксотер

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C16 Злокачественное новообразование желудка
• C34 Злокачественное новообразование бронхов и легкого
• C50 Злокачественные новообразования молочной железы
• C56 Злокачественное новообразование яичника
• C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• C76.0 Злокачественное новообразование головы, лица и шеи
• C77 Вторичное и неуточненное злокачественное новообразование лимфатических узлов
• C78.0 Вторичное злокачественное новообразование легкого
• C78.8 Вторичное злокачественное новообразование других и неуточненных органов пищеварения
• C79.6 Вторичное злокачественное новообразование яичника
• C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

Состав

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/0,5 мл: прозрачный, маслянистый раствор от желтого до коричневато-желтого цвета; растворитель прозрачный бесцветный раствор.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 20 мг/1 мл: прозрачный раствор от желтого до коричневато-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - цитостатическое, противоопухолевое.

Фармакодинамика

Доцетаксел противоопухолевый препарат растительного происхождения (из группы таксоидов). Накапливает тубулин в микротрубочках, препятствует их распаду, что нарушает процесс деления опухолевых клеток. Доцетаксел долгое время сохраняется в клетках, где концентрация его достигает высоких значений. Кроме того, доцетаксел проявляет активность в отношении некоторых, хотя и не всех, клеток, продуцирующих в избыточном количестве Р-гликопротеин (Р-gР), кодируемый геном множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам. In vivo доцетаксел имеет широкий спектр активности в отношении опухолей мышей и перевиваемых опухолевых клеток человека. Эффективность доцетаксела была доказана при раке молочной железы, немелкоклеточном раке легкого, раке яичников, гормонорезистентном раке предстательной железы, раке желудка, раке головы и шеи.

Фармакокинетика

Фармакокинетика доцетаксела является дозозависимой и соответствует трехфазной фармакокинетической модели с T1/2 для -, - и -фаз 4, 36 мин и 11,1 ч соответственно.

После одночасовой инфузий доцетаксела в дозе 100 мг/м2 средние значения Cmax доцетаксела в плазме составляли 3,7 мкг/мл с соответствующей AUC 4,6 мкг ч/мл.

Средние значения для общего клиренса и Vss составляли 21 л/ч/м2 и 113 л соответственно. Значения общего клиренса доцетаксела у разных пациентов различались приблизительно на 50%. Доцетаксел более чем на 95% связывается с белками плазмы крови. Доцетаксел после окисления тертбутиловой эфирной группы с помощью системы изоферментов Р450 в течение 7 дней выводится через почки с мочой (6% введенной дозы) и через ЖКТ с калом (75% введенной дозы). Около 80% от введенной дозы доцетаксела в течение 48 ч выводится с калом в виде метаболитов (основного неактивного метаболита и трех менее значимых неактивных метаболитов) и в очень незначительном количестве в неизмененном виде.

Фармакокинетика доцетаксела не зависит от возраста и пола пациента. При слабо выраженных нарушениях функции печени (активность АЛТ и АСТ не более 1,5 их ВГН в сочетании с активностью ЩФ не более 2,5 ВГН) общий клиренс доцетаксела снижается в среднем на 27%. При слабой или умеренной задержке жидкости клиренс доцетаксела не меняется; сведений о его клиренсе при выраженной задержке жидкости нет.

При комбинированном применении доцетаксел не влияет на клиренс доксорубицина и плазменную концентрацию доксорубицинола (метаболита доксорубицина). Фармакокинетические показатели доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялись при их одновременном применении.

Капецитабин не влияет на фармакокинетику доцетаксела (Cmax, AUC), а доцетаксел в свою очередь не влияет на фармакокинетику капецитабина и наиболее важного метаболита капецитабина (5'-DFUR).

Клиренс доцетаксела при комбинированной терапии с цисплатином не меняется по сравнению с его клиренсом при монотерапии. Фармакокинетический профиль цисплатина, вводимого вскоре после инфузий доцетаксела не отличался от такового при введении одного цисплатина.

Преднизон не влияет на фармакокинетику доцетаксела, вводимой после стандартной премедикации дексаметазоном.

Комбинированная терапия доцетакселом, цисплатином и фторурацилом не изменяет и фармакокинетических показателей.

Фармакокинетика у детей

У детей фармакокинетические показатели при монотерапии доцетакселом и терапии доцетакселом в комбинации с цисплатином и фторурацилом аналогичны таковым у взрослых.

Показания препарата Таксотер®

Рак молочной железы (РМЖ)

операбельный РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом, адъювантная химиотерапия):

- операбельный РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов;

- операбельный РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов у пациенток, которым показано проведение химиотерапии согласно установленным международным критериям отбора для первичной химиотерапии ранних стадий РМЖ (при наличии одного или более факторов высокого риска развития рецидива размер опухоли более 2 см, отрицательный статус эстрогеновых и прогестероновых рецепторов, высокая гистологическая/нуклеарная степень злокачественности опухоли (степень 2 3), возраст менее 35 лет);

операбельный РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (доксорубицин и циклофосфамид с последующим применением препарата Таксотер® в комбинации с трастузумабом схема АС ТН);

метастатический и/или местнораспространенный РМЖ:

- местнораспространенный или метастатический РМЖ (препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином, терапия 1-й линии);

- метастатический РМЖ с опухолевой гиперэкспрессией HER2 (препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом, терапия 1-й линии);

- местнораспространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины или алкилирующие средства (препарат Таксотер® в монотерапии);

- местнораспространенный или метастатический РМЖ при неэффективности предшествующей химиотерапии, включавшей антрациклины (препарат Таксотер® в комбинации с капецитабином).

Немелкоклеточный рак легкого

местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого при неэффективности предшествующей химиотерапии (препарат Таксотер® в монотерапии);

нерезектабельный местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином, препарат Таксотер® в комбинации с карбоплатином представляет альтернативный вариант лечения для основанной на цисплатине терапии, терапия 1-й линии).

Рак яичников

метастатический рак яичников при неэффективности предшествующей терапии 1-й линии (препарат Таксотер® в монотерапии, терапия 2-й линии).

Рак предстательной железы

метастатический гормонорезистентный (андрогеннезависимый) рак предстательной железы (препарат Таксотер® в комбинации с преднизоном или преднизолоном).

Рак желудка

метастатический рак желудка, включая рак зоны пищеводно-желудочного перехода (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, терапия 1-й линии).

Рак головы и шеи

местнораспространенный плоскоклеточный рак головы и шеи (препарат Таксотер® в комбинации с цисплатином и фторурацилом, индукционная терапия).

Противопоказания

выраженные реакции повышенной чувствительности к доцетакселу или полисорбату 80;

сходное количество нейтрофилов в периферической крови 1500/мкл;

выраженные нарушения функции печени;

беременность;

период кормления грудью;

детский возраст до 18 лет.

При применении препарата Таксотер® в комбинации с другими препаратами следует также учитывать противопоказания к их применению.

С осторожностью: при одновременном применении препаратов, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома Р450 3А, или метаболизирующихся с помощью изоферментов цитохрома Р450 3А, таких как циклоспорин, терфенадин, противогрибковые средства из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол), эритромицин и тролеандомицин, ингибиторы протеазы (ритонавир) (см. «Взаимодействие»).

Побочные действия

Для указания частоты развития нежелательных побочных реакций (НПР) используется классификация НПР ВОЗ: очень частые 10 %; частые 1 и 10%; нечастые 0,1 и 1%; редкие 0,01 и 0,1%; очень редкие 0,01%, неизвестная частота (когда по имеющимся данным не представляется возможным оценить частоту развития НПР).

Монотерапия препаратом Таксотер® (75 мг/м2 и 100 мг/м2)

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто обратимая и некумулятивная (не усиливающаяся при повторных введениях) нейтропения, наблюдавшаяся у 96,6% пациентов, не получавших Г-КСФ. Число нейтрофилов снижается до минимальных значений в среднем через 7 дней (у пациентов с интенсивной предшествующей химиотерапией этот период может быть короче), средняя продолжительность выраженной нейтропении ( 500 клеток/мкл) также составляет 7 дней, фебрильная нейтропения, инфекции; часто тяжелые инфекции, сочетающиеся со снижением количества нейтрофилов в периферической крови ( 500/мкл); тяжелые инфекции, включая сепсис и пневмонию, в т.ч. и со смертельным исходом; тромбоцитопения ( 100000/мкл); кровотечения, сочетающиеся с тромбоцитопенией ( 50000/мкл) и анемией (гемоглобин 11 г/дл), в т.ч. и с тяжелой анемией (гемоглобин 8 г/дл); нечасто тяжелая тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень часто аллергические реакции, которые обычно возникают в течение нескольких минут после начала в/в инфузии препарата Таксотер® и бывают легко или умеренно выраженными (гиперемия кожных покровов, сыпь в сочетании с зудом и без него, чувство стеснения в груди, боль в спине, одышка, лекарственная лихорадка или озноб); часто тяжелые аллергические реакции, характеризующиеся снижением АД и/или бронхоспазмом или генерализованной сыпью/эритемой, исчезавшие после прекращения в/в инфузии и проведения соответствующей терапии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: в некоторых случаях дополнительное влияние на возникновение этих реакций оказывало сочетание нескольких факторов, таких как сопутствующие инфекции, сопутствующая терапия и основное заболевание; очень часто обратимые кожные реакции, обычно слабо или умеренно выраженные (локализованные высыпания, главным образом, на руках и ногах, а также на лице и грудной клетке, которые часто сопровождаются зудом). Высыпания обычно возникали в пределах 1 нед после в/в инфузии доцетаксела; нарушения со стороны ногтей, характеризующиеся гипо- или гиперпигментацией, болью и онихолизисом (потеря ногтя со стороны свободного края ногтя), алопеция; часто тяжелые кожные реакции, такие как высыпания с последующей десквамацией, включая тяжелый синдром поражения ладоней и стоп, которые могут потребовать прерывание или прекращение лечения доцетакселом; нечасто тяжелая алопеция.

Со стороны ЖКТ: очень часто тошнота, рвота, диарея, анорексия, стоматит; часто тяжелая тошнота, тяжелая рвота, тяжелая диарея, запор, тяжелый стоматит, эзофагит, боли в эпигастрии, включая сильные, желудочно-кишечные кровотечения; нечасто тяжелые желудочно-кишечные кровотечения, тяжелые запоры, тяжелый эзофагит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто повышение сывороточной активности АСТ, АЛТ, ЩФ и концентрации билирубина в крови, более чем в 2,5 раза превышающее ВГН.

Со стороны нервной системы: очень часто легкие или умеренно выраженные нейросенсорные (парестезия, дизестезия, боли, включая чувство жжения) и нейромоторные реакции, главным образом проявляющиеся мышечной слабостью, нарушение вкусовых ощущений; часто тяжелые нейросенсорные и нейромоторные реакции (3 4-й степени тяжести); нечасто тяжелое нарушение вкусовых ощущений. При возникновении этих неврологических симптомов следует провести коррекцию режима дозирования. Если симптомы нейропатии упорно сохраняются, то лечение следует прекратить. Среднее время до спонтанного разрешения нейротоксических реакций составляло 81 день от их начала (от 0 до 741 дня).

Со стороны сердца: часто нарушения сердечного ритма; нечасто сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов: часто повышение или понижение АД, кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка; часто тяжелая одышка.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто миалгия; часто артралгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто астения, включая тяжелую астению; генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза; задержка жидкости: сообщалось о развитии периферических отеков и увеличения массы тела и менее часто о появлении выпота в плевральную и перикардиальную полость, асцита. Периферические отеки обычно начинались с нижних конечностей и могли переходить в генерализованные с прибавкой массы тела на 3 кг и более. Задержка жидкости не является кумулятивной (увеличивается при повторных введениях препарата). Задержка жидкости не сопровождалась острыми эпизодами олигурии или снижения АД; часто реакции в месте введения препарата, обычно слабо выраженные и проявлявшиеся в виде гиперпигментации, воспаления, покраснения или сухости кожи, флебитов, кровоизлияний из пунктированной вены или отека вены, резко выраженный генерализованный и локализованный болевой синдром, включая боли в грудной клетке некардиального генеза. Тяжелые формы задержки жидкости.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом в монотерапии в дозе 100 мг/м2, медиана суммарной дозы до окончания лечения по причине задержки жидкости составляла более 1000 мг/м2, а медиана времени до обратного развития задержки жидкости 16,4 нед (от 0 до 42 нед). У пациентов, которым проводилась премедикация, наблюдалась отсрочка начала умеренной или выраженной задержки жидкости (средние суммарные дозы доцетаксела, при которых наблюдалась задержка жидкости, составляли при проведении премедикации 818,9 мг/м2, и без проведения премедикации 489,7 мг/м2), однако в некоторых случаях задержка жидкости развивалась уже во время первых курсов терапии.

Препарат Таксотер® в комбинации с другими препаратами

Препарат Таксотер® а комбинации с доксорубицином. При применении препарата Таксотер® в комбинации с доксорубицином по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась б льшая частота нейтропении, включая тяжелую нейтропению, фебрильной нейтропении, тромбоцитопении, включая тяжелую тромбоцитопению, анемии, инфекций, включая тяжелые инфекции, тошноты, рвоты, диареи, включая тяжелую диарею, запора, стоматита, включая тяжелый стоматит, сердечной недостаточности, алопеции, но меньшая частота аллергических реакций, кожных реакций, в т.ч. и тяжелых, поражения ногтей, в т.ч. и тяжелого, задержки жидкости, в т.ч. и тяжелой, анорексии, нейросенсорных и нейромоторных реакций, включая тяжелые формы, гипотензии, нарушений ритма, повышения активности печеночных трансаминаз, ЩФ, концентрации билирубина в крови, миалгии, астении.

Препарат Таксотер® в комбинации с доксорубицином и циклофосфамидом (схема ТАС). При применении этой химиотерапевтической схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® наблюдалась меньшая частота развития нейтропении, тяжелой анемии, фебрильной нейтропении, инфекций, аллергических реакций, периферических отеков, нейросенсорных и нейромоторных реакций, поражения ногтей, диареи, аритмии, но наблюдалась б льшая частота развития нетяжелой анемии, тромбоцитопении, тошноты, рвоты, стоматита, нарушений вкуса, запора, астении, артралгии, алопеции. Дополнительно наблюдались: колит, энтероколит, перфорация толстого кишечника без летальных исходов (у 2 из 4 пациентов потребовалось прекращение лечения), острая миелоидная лейкемия/миелодиспластический синдром.

Профилактическое применение Г-КСФ уменьшало частоту возникновения нейтропении (на 60%) и нейтропенических инфекций 3 4-й степени тяжести.

Препарат Таксотер® в комбинации капецитабином. При применении препарата Таксотер® в комбинации с капецитабином наблюдается более частое развитие нежелательных явлений со стороны ЖКТ (стоматит, диарея, рвота, запор, боли в животе, нарушения вкусового восприятия), артралгии, тяжелой тромбоцитопении и анемии, гипербилирубинемии, ладонно-подошвенного синдрома (гиперемия кожи конечностей (ладоней и стоп) с последующим отеком и десквамацией), но более редкое развитие тяжелой нейтропении, алопеции, нарушений со стороны ногтей, включая онихолизис, астении, миалгии, снижения аппетита и анорексии. Дополнительно наблюдались диспепсия, сухость во рту, боли в горле, кандидоз полости рта, дерматит, эритематозная сыпь, изменение цвета ногтей, пирексия, боли в конечностях, боли, боли в спине, летаргия (сонливость, заторможенностъ, оцепенение), одышка, кашель, носовое кровотечение, парестезии, головокружение, головная боль, периферическая нейропатия, дегидратация, слезотечение, снижение веса.

По сравнению с пациентами более молодого возраста у пациентов 60 лет и старше, получавших комбинацию препарата Таксотер® с капецитабином, чаще отмечается развитие токсичности 3 4-й степени тяжести.

Препарат Таксотер® в комбинации с трастузумабом. У пациентов, получавших комбинацию препарата Таксотер® с трастузумабом (по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер®) чаще выявлялись тошнота, диарея, запор, боли в животе, нарушении вкуса, фебрильная нейтропения, артралгия, анорексия, токсические явления 4-й степени тяжести, случаи развитии сердечной недостаточности, особенно у пациентов, предварительно получавших антрациклины в качестве адъювантной терапии, однако реже наблюдались нейтропения 3 4-й степени тяжести, астения, слабость, алопеция, поражение ногтей, кожные высыпании, рвота, стоматит и миалгия.

Дополнительно наблюдались: слезотечение, конъюнктивит, воспаление слизистых оболочек, назофарингит, боли в глотке и гортани, носовое кровотечение, ринорея, гриппоподобные заболевания, кашель, пирексия, озноб, боли, боли в грудной клетке, боли в конечностях, боли в спине, костные боли, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение), бессонница, одышка, эритема, диспепсия, парестезия, головная боль, гипестезия.

По сравнению с монотерапией доцетакселом наблюдалось увеличение частоты возникновении тяжелых побочных реакций.

Препарат Таксотер® в схеме АС-ТН (см. «Способ применения и дозы»). Применение этой схемы по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® сопровождалось увеличением частоты возникновении многих побочных эффектов: чаще наблюдались алопеция, анемия, включая анемию 3 4-й степени тяжести, тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3 4-й степени тяжести, тошнота, включая тошноту 3 4-й степени тяжести, стоматит, рвота, диарея, запор, анорексия, боли в животе, повышение активности АСТ, АЛТ и ЩФ, миалгия, поражение ногтей, артралгия, инфекции 3 4-й степени тяжести, сердечная недостаточность. Не наблюдалось увеличение фебрильной нейтропении. Реже встречались нейтропения 3 4-й степени тяжести, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, сыпь и десквамация, аллергические реакции. Дополнительно зарегистрированы бессонница, повышение концентрации креатинина в крови.

Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином или карбоплатином. При применении этих схем химиотерапии по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® чаще возникали тромбоцитопения, включая тромбоцитопению 3 4-й степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина), тошнота, включая тошноту 3 4-й степени тяжести, диарея 3 4-й степени тяжести, анорексия (в большей степени при применении цисплатина), включая анорексию 3 4-й степени тяжести, реакций в месте введения. Однако реже наблюдались нейтропения, включая нейтропению 3 4-й степени тяжести, анемия, включая анемию 3 4-й степени тяжести, инфекции. фебрильная нейтропения, аллергические реакции, кожные реакции, поражение ногтей, задержка жидкости, включая задержку жидкости 3 4-й степени тяжести (в большей степени при применении карбоплатина), стоматит, нейросенсорная и в меньшей степени нейромотороная нейропатия, алопеция, астения и миалгия.

Дополнительно наблюдалась: лихорадка при отсутствии инфекции, в т.ч. и 3 4-й степени тяжести; боль.

Комбинация препарата Таксотер® с преднизоном или преднизолоном. При применении препарата Таксотер® в комбинации с преднизолоном или преднизоном по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® значительно уменьшалась частота возникновения побочных эффектов: анемии, в т.ч. и 3 4-й степени тяжести, инфекции, нейтропении, в т.ч. и 3 4-й степени тяжести, тромбоцитопении, фебрильной нейтропении, слабости, аллергических реакций, нейросенсорных и нейромоторных реакций, алопеции, сыпи, десквамации, тошноты, диареи, стоматита, рвоты, анорексии, миалгии, артралгии, задержки жидкости, но чаще наблюдались нарушении вкуса и сердечная недостаточность. Дополнительно наблюдались: носовое кровотечение, кашель, одышка, слабость, слезотечение.

Комбинация препарата Таксотер® с цисплатином и фторурацилом. При применении этой комбинации по сравнению с монотерапией препаратом Таксотер® чаше наблюдались анемии, в т.ч. и 3 4-й степени тяжести; тромбоцитопения, в т.ч. и 3 4-й степени тяжести; фебрильная нейтропения, нейтропенические инфекции (даже при применении Г-КСФ), тошнота, рвота, анорексия, стоматит, диарея, эзофагит/дисфагия/боли при глотании, но реже наблюдались инфекции, аллергические реакции, задержка жидкости, нейросенсорные и нейромоторные реакции, миалгия, алопеция, сыпь, зуд, поражение ногтей, кожная десквамация, нарушение ритма. Дополнительно наблюдались лихорадка при отсутствии инфекции, летаргия (сонливость, заторможенность, оцепенение); изменение слуха, головокружение, слезливость, сухость кожи, изжога, ишемия миокарда, подчеркнутый венозный рисунок, раковые боли, конъюнктивит, снижение массы тела.

Профилактическое применение Г-КСФ снижает частоту развитии фебрильной нейтропении и/или нейтропенических инфекционных осложнений.

Данные, полученные при применении препарата после его регистрации

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): очень редко острая миелоидная лейкемия и миелодиспластический синдром, связываемые с доцетакселом, при его применении в сочетании с другими химиотерапевтическими средствами и/или облучением.

Со стороны крови и лимфатической системы: сообщалось об угнетении костномозгового кроветворения и других гематологических побочных реакциях. Сообщалось о развитии синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдрома), часто в сочетании с сепсисом или мультиорганной недостаточностью.

Со стороны иммунной системы: сообщалось о редких случаях анафилактического шока, иногда со смертельным исходом. У пациентов, получавших премедикацию, эти случаи заканчивались летальным исходом очень редко.

Со стороны нервной системы: наблюдались редкие случаи развития судорог или преходящей потери сознания, иногда развившиеся во время в/в инфузионного введения препарата.

Со стороны органа зрения: сообщалось о редких случаях развития слезотечения в сочетании с конъюнктивитом (или без него) и очень редких случаях обструкции слезного канала, приводящей к его разрыву. Наблюдались редкие случаи преходящих визуальных расстройств (вспышки света в главах, появление скотом), обычно возникающие во время в/в инфузионного введения препарата и сочетающиеся с развитием реакций гиперчувствительности, которые обычно исчезали после прекращения в/в инфузий.

У пациентов, получавших лечение доцетакселом, а также другими таксанами, сообщалось о случаях развития кистозного отека макулярной области.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: сообщалось о редких случаях ототоксического действия препарата, нарушении и/или потере слуха, включая случаи, ассоциирующиеся с другими ототоксическими препаратами.

Со стороны сердца и сосудов: редкие случаи венозных тромбоэмболических осложнений и инфаркта миокарда.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: редко острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония/пневмонит, интерстициальная болезнь легких, легочный фиброз, дыхательная недостаточность, которые могли приводить к летальному исходу. При одновременном проведении облучения редкие случаи радиационного пульмонита.

Со стороны ЖКТ: редко дегидратация, как следствие развития реакций со стороны ЖКТ, перфорация желудка или кишечника, колит, включая ишемический, нейтропенический энтероколит, редкие случаи илеуса (кишечной непроходимости) и кишечной обструкции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: сообщалось о редких случаях развития гепатита, иногда со смертельным исходом, преимущественно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень редко случаи кожной красной волчанки, буллезной сыпи, а также многоформной эритемы, синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза. Сообщалось о развитии подобных склеродермии изменений, которым обычно предшествовал периферический лимфангиэктатичекий отек. В некоторых случаях в развитие этих состояний вносили свой вклад несколько факторов, такие как сопутствующие инфекции, одновременно принимаемые другие ЛС и сопутствующие заболевания.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: редко сообщалось о феномене возврата местной лучевой реакции в ранее облученной области. Редко сообщалось о развитии отека легких.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: сообщалось об ухудшении функции почек и развитии почечной недостаточности, в большинстве случаев ассоциирующихся с одновременным применением нефротоксических препаратов.

Со стороны обмена веществ и питания: сообщалось о развитии случаев гипонатриемии, главным образом в сочетании с дегидратацией, рвотой и пневмонией.

Взаимодействие

Исследования in vitro показали, что биотрансформация препарата может изменяться при одновременном применении веществ, индуцирующих или ингибирующих изоферменты цитохрома P450 3A, или метаболизирующихся (конкурентное ингибирование) с помощью изоферментов цитохрома P450 3A таких как циклоспорин, терфенадин, кетоконазол, эритромицин и тролеандомицин. В связи с этим необходимо соблюдать осторожность при одновременном назначении подобных препаратов, учитывая возможность выраженного взаимодействия.

При одновременном применении доцетаксела с ингибиторами CYP3A4, такими как противогрибковые препараты из группы имидазолов (кетоконазол, итраконазол) и ингибиторы протеаз (ритонавир), следует соблюдать осторожность.

Исследования, проведенные у пациентов, одновременно получавших доцетаксел и кетоконазол, показали, что при этом клиренс доцетаксела снижался на 50%, по-видимому, в связи с тем, что главным путем метаболизма доцетаксела является его метаболизм с помощью изофермента CYP3A4. В этом случае даже при применении более низких доз доцетаксела возможно ухудшение его переносимости.

Фармакокинетика доцетаксела в присутствии преднизолона была изучена у пациентов с метастатическим раком предстательной железы. Несмотря на то, что доцетаксел метаболизируется с помощью изофермента CYP3A4, а преднизолон является индуктором изофермента CYP3A4, не наблюдалось статистически достоверного влияния преднизолона на фармакокинетику доцетаксела.

Доцетаксел имеет высокую связь с белками плазмы крови ( 95%). In vitro лекарственные препараты, прочно связывающиеся с белками плазмы крови, такие как эритромицин, дифенгидрамин, пропранолол, пропафенон, фенитоин, салицилаты, сульфаметоксазол и натрия вальпроат не нарушают связывания доцетаксела белками плазмы крови. Дексаметазон также не влияет на степень связывания доцетаксела с белками плазмы крови. Доцетаксел не влияет на связывание дигитоксина с белками плазмы крови.

Фармакокинетика доцетаксела, доксорубицина и циклофосфамида не изменялась при их совместном применении.

Имеются сведения о взаимодействии доцетаксела и карбоплатина. При применении комбинации карбоплатина и доцетаксела клиренс карбоплатина увеличивается на 50% по сравнению с монотерапией карбоплатином.

Способ применения и дозы

Лечение препаратом Таксотер® следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт проведения противоопухолевой химиотерапии в условиях специализированного стационара.

Для предупреждения реакций повышенной чувствительности, а также с целью уменьшения задержки жидкости, всем пациентам, получающим препарат Таксотер® (кроме пациентов с раком предстательной железы, рекомендации по премедикации у которых см. ниже), в случае отсутствия противопоказаний, до его введения проводится премедикация ГКС, например дексаметазоном, внутрь в дозе 16 мг/сут (по 8 мг 2 раза в сутки) в течение 3 дней, начиная за 1 день до введения препарата Таксотер®. У пациентов с раком предстательной железы, получающих сопутствующее лечение преднизоном или преднизолоном, проводится премедикация дексаметазоном в дозе 8 мг за 12, 3 и 1 ч до начала введения препарата Таксотер®.

Для снижении риска развития гематологических осложнений рекомендуется профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ). Препарат Таксотер® вводится в/в капельно в течение 1 ч 1 раз в 3 нед.

РМЖ

Адьювантная терапия. При адъювантной терапии операбельного РМЖ с поражением регионарных лимфоузлов и операбельного РМЖ без поражения регионарных лимфоузлов, рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м2 через 1 ч после введения доксорубицина (50 мг/м2) и циклофосфамида (500 мг/м2) каждые 3 нед (схема ТАС). Всего 6 циклов (см. также далее Коррекция доз при химиотерапии).

При адъювантной терапии пациентов с операбельным раком молочной железы с опухолевой гиперэкспрессией HER2 рекомендуются указанные ниже дозы препарата Таксотер®.

Химиотерапия по схеме АС ТН

- АС (циклы 1 4-й): доксорубицин (А) 60 мг/м2 с последующий введением циклофосфамида (С) 600 мг/м2 каждые 3 нед, 4 цикла.

- ТН (циклы 5 8-й): доцетаксел (Т) 100 мг/м2 1 раз в 3 нед, 4 цикла и трастузумаб (Н), вводимый еженедельно в соответствии со следующей схемой:

а) цикл 5-й (начинается через 3 нед после последнего цикла АС): день 1-й — трастузумаб 4 мг/кг (нагрузочная доза); день 2-й доцетаксел 100 мг/м2; дни 8-й и 15-й трастузумаб 2 мг/кг;

б) циклы 6 8-й: день 1-й доцетаксел 100 мг/м2 и трастузумаб 2 мг/кг; день 8 и 15-й трастузумаб 2 мг/кг. Через 3 нед после дня 1-го цикла 8-го трастузумаб 6 мг/кг каждые 3 нед. Трастузумаб вводится в общей сложности в течение 1 года.

Местнораспространенный или метастатический РМЖ

При местнораспространенном или метастатическом РМЖ в качестве терапии 1-й линии доцетаксел 75 мг/м2 вводится в комбинации с доксорубицином 50 мг/м2; в качестве терапии 2-й линии рекомендованная доза доцетаксела в монотерапии составляет 100 мг/м2. Для комбинации препаратов Таксотер® плюс трастузумаб рекомендуемая доза препарата Таксотер® составляет 100 мг/м2 каждые 3 нед с еженедельным введением трастузумаба. Первоначальная в/в инфузия доцетаксела проводится на следующий день после введения первой дозы трастузумаба. Последующие дозы доцетаксела вводятся непосредственно после окончания в/в инфузии трастузумаба (при хорошей переносимости предшествующей дозы трастузумаба). Для получения информации о дозах и способе введения трастузумаба см. инструкцию по медицинскому применению трастузумаба.

При комбинации с капецитабином рекомендованная доза доцетаксела составляет 75 мг/м2 каждые 3 нед, а капецитабина 1250 мг/м2 внутрь 2 раза в сутки (в течение 30 мин после еды) в течение 2 нед с последующим недельным периодом отдыха. Для расчета дозы капецитабина в соответствии с площадью поверхности тела см. инструкцию по применению капецитабина.

Немелкоклеточный рак легкого

У пациентов, не получавших ранее химиотерапию, рекомендуется следующая схема лечения: доцетаксел 75 мг/м2, сразу после него введение цисплатина 75 мг/м2 в течение 30 60 мин или карбоплатина (AUC 6 мг/мл/мин) в течение 30 60 мин. Для лечения после неэффективности химиотерапии на основе препаратов платины, рекомендуется монотерапия доцетакселом в дозе 75 мг/м2.

Метастатический рак яичников

Для терапии 2-й линии рака яичников рекомендуется доза доцетаксела 100 мг/м2 каждые 3 нед в монотерапии.

Рак предстательной железы

Для лечения пациентов с раком предстательной железы рекомендованная доза препарата Таксотер® составляет 75 мг/м2 1 раз в 3 нед. Преднизон или преднизолон принимают длительно по 5 мг внутрь 2 раза в сутки.

Рак желудка

Для лечения рака желудка рекомендуемая доза препарат