Сертикан

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Иммунодепрессивное средство [Иммунодепрессанты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• T86.1 Отмирание и отторжение трансплантата почки
• T86.2 Отмирание и отторжение трансплантата сердца
• Z94.0 Наличие трансплантированной почки
• Z94.1 Наличие трансплантированного сердца

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «C», на другой «NVR».

Таблетки 0,5 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CН», на другой «NVR».

Таблетки 0,75 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CL», на другой «NVR».

Таблетки 1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «CU», на другой «NVR».

Таблетки диспергируемые 0,1 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «I», на другой «NVR».

Таблетки диспергируемые 0,25 мг: круглые, плоские, от белого до желтоватого цвета, со скошенными краями, допускается мраморность, на одной стороны маркировка «JO», на другой «NVR».

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммунодепрессивное.

Фармакодинамика

Активное вещество препарата Сертикан® эверолимус является ингибитором пролиферативного сигнала. Эверолимус оказывает иммуносупрессивный эффект за счет ингибирования антиген-активированной пролиферации Т-клеток и, соответственно, клональной экспансии, вызываемой специфическими ИЛ Т-клеток, (например ИЛ-2 и ИЛ-15). Эверолимус ингибирует внутриклеточный сигнальный путь, который в норме приводит к клеточной пролиферации, запускаемой связыванием этих факторов роста Т-клеток с соответствующими рецепторами. Блокада этого сигнала эверолимусом приводит к остановке деления клеток на стадии G1 клеточного цикла.

На молекулярном уровне эверолимус образует комплекс с цитоплазматическим белком FKBP-12. В присутствии эверолимуса происходит ингибирование фосфорилирования р70 S6 киназы, стимулируемой фактором роста. Поскольку фосфорилирование р70 S6 киназы находится под контролем FRAP (так называемого m-TOR), эти данные позволяют предположить, что комплекс эверолимус-FКВР-12 связывается с FRAP. FRAP это ключевой регуляторный белок, который управляет клеточным метаболизмом, ростом и пролиферацией; нарушение функции FRAP, таким образом, объясняет остановку клеточного цикла, вызываемую эверолимусом. Эверолимус имеет, следовательно, отличный от циклоспорина механизм действия. В доклинических моделях аллотрансплантации была показана более высокая эффективность комбинации эверолимуса с циклоспорином, по сравнению с изолированным использованием каждого из них.

Эффект эверолимуса не ограничивается влиянием на Т-клетки. Он ингибирует стимулируемую факторами роста пролиферацию как гемопоэтических, так и негемопоэтических клеток (например гладкомышечных клеток). Стимулируемая фактором роста пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, которая запускается при повреждении эндотелиальных клеток и приводит к образованию неоинтимы, играет ключевую роль в патогенезе хронического отторжения.

В экспериментальных исследованиях показано ингибирование образования неоинтимы у крыс с аллотрансплантатом аорты.

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь Cmax достигается через 1 2 ч. У пациентов после пересадки концентрация эверолимуса в крови пропорциональна дозе в диапазоне доз от 0,25 до 15 мг. На основании показателя AUC относительная биодоступность диспергируемых таблеток по сравнению с таблетками составляет 90%.

Влияние пищи: Cmax и AUC эверолимуса уменьшались на 60 и 16% соответственно при приеме таблеток с очень жирной пищей. Чтобы свести вариабельность к минимуму, препарат Сертикан® следует принимать или одновременно с пищей, или без нее.

Распределение. Соотношение концентрации эверолимуса в крови и его концентрации в плазме находится в пределах от 17 до 73% и зависит от значений концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. У здоровых добровольцев и пациентов с умеренными нарушениями функции печени связывание с белками плазмы составляет приблизительно 74%. VSS в конечной фазе у пациентов после трансплантации почки, находящихся на поддерживающей терапии, составляет (342±107) л.

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и Р-гликопротеина. Основными путями метаболизма, выявленными у человека, были моногидроксилирование и О-деалкилирование. Два основных метаболита образуются путем гидролиза циклического лактона. Ни один из них не имеет существенной иммуносупрессивной активности. В системном кровотоке находится в основном эверолимус.

Выведение. После введения однократной дозы меченого радиоактивной меткой эверолимуса пациентам после трансплантации, получающим циклоспорин, б льшая часть (80%) радиоактивности определялась в кале, небольшое количество (5%) выделялось с мочой. Неизмененное вещество не определялось ни в моче, ни в кале.

Фармакокинетика в равновесном состоянии

Фармакокинетика у пациентов с почечным и сердечным трансплантатом, получавших эверолимус 2 раза в сутки одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, была сопоставима. Равновесное состояние достигалось на 4-й день с кумуляцией в крови в концентрациях, которые в 2 3 раза превышали концентрации в крови после применения первой дозы. После приема препарата Тmax составляет 1 2 ч. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки средние значения Cmax составляют (11,1 4,6) нг/мл и (20,3 8,0) нг/мл, средние значения AUC (75 31) нг ч/мл и (131 59) нг ч/мл соответственно. При приеме препарата в дозах 0,75 и 1,5 мг 2 раза в сутки С0 эверолимуса в крови составляют, в среднем, (4,1 2,1) нг/м или (7,1 4,6) нг/мл, соответственно (С0 базальная концентрация, определяемая утром до приема очередной дозы). Экспозиция эверолимуса остается стабильной все время в течение первого года после трансплантации. С0 в высокой степени коррелировала с AUC с коэффициентом корреляции, колеблющимся между 0,86 и 0,94. На основании анализа фармакокинетики у пациентов после трансплантации общий клиренс составляет 8,8 л/ч (разброс 27%), центральный кажущийся VSS составляет 110 л (разброс 36%). T1/2 составляет (28 7) ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Нарушения функции печени. У 8 пациентов с умеренно выраженными нарушениями функции печени (класс В по шкале Child-Pough) AUC эверолимуса увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с таковой у 8 здоровых добровольцев. Показатель AUC положительно коррелировал с концентрацией сывороточного билирубина и увеличением ПВ и отрицательно коррелировал с концентрацией сывороточного альбумина. Если концентрация билирубина составляла 34 мкмоль/л, ПВ было 1,3 МНО (пролонгация 4 сек) и/или концентрация альбумина составляла 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Child-Pugh) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Нарушения функции почек. Посттрансплантационная почечная недостаточность (Cl креатинина 11 107 мл/мин) не влияла на фармакокинетические параметры эверолимуса.

Педиатрия. Cl эверолимуса повышался в линейной зависимости от возраста пациента (от 1 до 16 лет), площади поверхности тела (0,49 1,92 м2) и массы тела (11 77 кг). В равновесном состоянии Cl составлял (10,2 3,0) л/ч/м2, T1/2 (30 11) ч.

Девятнадцать de novo пациентов после пересадки почки в возрасте от 1 года до 16 лет получали препарат Сертикан® в форме таблеток диспергируемых в дозе 0,8 мг/м2 (максимально 1,5 мг) 2 разав сутки с циклоспорином в форме микроэмульсии. У этих пациентов AUC эверолимуса составляла (87 27) нг ч/мл, и соответствовала таковой у взрослых, получающих 0,75 мг 2 раза/сут. В равновесном состоянии базальная концентрация составляла (4,4 1,7) нг/мл.

Взрослые пациенты. У взрослых пациентов в возрасте от 16 до 70 лет наблюдалось снижение клиренса эверолимуса на 0,33% в год (коррекции дозы не требуется).

На основании популяционного анализа фармакокинетики общий Cl был выше у пациентов негроидной расы, в среднем, на 20%.

Влияние на эффективность. У реципиентов почки и сердца в течение 6 мес после трансплантации была выявлена связь между базальной концентрацией эверолимуса и частотой подтвержденного биопсией острого отторжения и тромбоцитопении.

Таблица

Показания препарата Сертикан®

Профилактика отторжения трансплантата почки и сердца у взрослых реципиентов с низким и средним иммунологическим риском, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Данных по применению препарата Сертикан® у детей и подростков недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов. Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки.

Противопоказания

Повышенная чувствительность к эверолимусу, сиролимусу или другим компонентам препарата.

С осторожностью:

тяжелая печеночная недостаточность (т.к. безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с нарушениями функции печени не изучалась рекомендуется тщательно мониторировать его концентрацию в плазме крови);

редкие наследственные нарушения, связанные с непереносимостью галактозы, тяжелой лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией;

дети и подростки (данных по применению препарата Сертикан® недостаточно для того, чтобы рекомендовать использование препарата у данной категории пациентов). Однако, имеются ограниченные данные о применении препарата в педиатрии при трансплантации почки;

одновременное применение других ЛС, оказывающих отрицательное влияние на функцию почек.

Всем пациентам рекомендуется регулярный контроль функции почек. При повышении концентрации креатинина в сыворотке следует рассмотреть вопрос о коррекции режима иммуносупрессивной терапии, в частности об уменьшении дозы циклоспорина.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению препарата Сертикан® при беременности отсутствуют.

В экспериментальных исследованиях показано наличие токсического влияния на репродуктивность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Неизвестно, существует ли потенциальный риск для человека. Не следует применять препарат Сертикан® у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза от терапии превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Сертикан® и в течение 8 нед после окончания терапии.

Неизвестно, выделяется ли эверолимус с грудным молоком человека.

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус и/или его метаболиты быстро проникали в молоко лактирующих крыс. Поэтому женщинам, получающим препарат Сертикан®, не следует кормить грудью.

Побочные действия

Данные о частоте нежелательных реакций были получены в ходе 3 клинических исследований (объединенные данные от 1199 пациентов). В этих 3 рандомизированных, двойных слепых, контролируемых, мультицентровых клинических исследованиях (2 исследования у пациентов с трансплантацией почки de novo и 1 исследование у пациентов с трансплантацией сердца de novo), в которых препарат Сертикан® применяли в дозе 1,5 или 3 мг/сут в течение, по крайней мере, 12 мес в комбинации с циклоспорином в форме микроэмульсии и ГКС.

Также данные о частоте возникновения нежелательных реакций получены в 2 открытых исследованиях, в которых изучали эффективность и безопасность применения препарата Сертикан® в дозе 1,5 и 3 мг/сут в комбинации с циклоспорином в сниженной дозе у пациентов с пересадкой почки de novo.

Для определения частоты нежелательных реакций использованы следующие критерии: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100, 1/10); иногда ( 1/1000, 1/100); редко ( 1/10000, 1/1000); очень редко ( 1/10000).

Ниже перечислены нежелательные реакции, возможно или вероятно имеющие связь с применением препарата Сертикан®, которые были зарегистрированы в клинических исследованиях III фазы (трансплантация почки или сердца).

Инфекционные заболевания: часто вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, сепсис; иногда раневая инфекция.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто лейкопения1; часто тромбоцитопения1, анемия1, коагулопатия, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитический уремический синдром; иногда гемолиз.

Со стороны эндокринной системы: иногда гипогонадизм у мужчин (снижение уровня тестостерона, повышение уровня ЛГ).

Нарушения метаболизма: очень часто гиперхолестеринемия, гиперлипидемия; часто гипертриглицеридемия.

Со стороны сосудистой системы: часто повышение АД, лимфоцеле3, венозный тромбоз.

Со стороны дыхательной системы: часто пневмония; иногда интерстициальная болезнь легких, легочный альвеолярный протеиноз.

Со стороны пищеварительной системы: часто боли в животе, диарея, тошнота, панкреатит, рвота.

Со стороны гепатобилиарной системы: иногда гепатит, нарушения функции печени, желтуха, повышение уровней АЛТ, ACT , ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто ангионевротический отек4, акне, осложнения со стороны хирургической раны; иногда сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: иногда миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто инфекции мочевых путей; иногда некроз почечных канальцев, пиелонефрит.

Прочие: часто отек, боль.

Примечание:

1 был установлен дозозависимый эффект или данное явление наблюдалось значительно чаще у пациентов, получавших препарат в дозе 3 мг/сут.

2 при трансплантации сердца.

3 при трансплантации почки.

4 преимущественно у пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ.

В контролируемых клинических исследованиях, в которых пациентов наблюдали не менее 1 года, лимфома или лимфопролиферативное заболевание развивались у 1,4% пациентов, получающих препарат Сертикан® (1,5 или 3 мг/сут) в комбинации с другими иммунодепрессантами. Злокачественные новообразования кожи были зарегистрированы у 1,3% пациентов, другие типы малигнизации у 1,2% пациентов.

Возникновение этих нежелательных явлений может зависеть от степени и продолжительности иммуносупрессивной терапии. В основных исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке наблюдалось более часто у пациентов, получающих препарат Сертикан® в комбинации с полной дозой циклоспорина в форме микроэмульсии, чем у пациентов контрольной группы. Общая частота нежелательных явлений была ниже при назначении уменьшенной дозы циклоспорина в форме микроэмульсии.

Профиль безопасности препарата Сертикан® в исследованиях при применении препарата вместе со сниженной дозой циклоспорина был таким же, как в 3 основных исследованиях, где назначалась стандартная доза циклоспорина. Однако при применении препарата Сертикан® вместе со сниженной дозой циклоспорина реже отмечалось повышение концентрации креатинина в плазме крови и наблюдались более низкое среднее значение и медиана концентрации креатинина в плазме, чем в других исследованиях III фазы.

При применении m-TOR-ингибиторов, включая препарат Сертикан®, редко отмечалось поражение паренхимы легких, например воспаление паренхимы легких (пневмониты) и/или фиброз легких неинфекционной этиологии, в единичных случаях с летальным исходом. В большинстве случаев после отмены терапии препаратом Сертикан® и/или назначения ГКС отмечалось исчезновение данных нежелательных реакций.

Взаимодействие

Эверолимус метаболизируется, главным образом, в печени и в некоторой степени в кишечной стенке при участии изофермента CYP3A4. Также эверолимус является субстратом для белка-переносчика P-гликопротеина. Следовательно, на абсорбцию и последующую элиминацию системно абсорбировавшегося эверолимуса могут оказывать влияние препараты, взаимодействующие с CYP3A4 и/или P-гликопротеином. Сочетанное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 не рекомендуется. Ингибиторы P-гликопротеина могут снизить высвобождение эверолимуса из кишечных клеток и повысить концентрацию эверолимуса в сыворотке. In vitro эверолимус являлся конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально увеличивающим концентрации в плазме препаратов, выводящихся при участии этих ферментов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении Сертикана с субстратами CYP3A4 и CYP2D6, имеющими узкий терапевтический индекс. Все исследования взаимодействия in vivo проводились без одновременного применения циклоспорина.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-гликопротеина). Биодоступность эверолимуса значительно увеличивалась при одновременном применении циклоспорина. В исследовании однократной дозы у здоровых добровольцев циклоспорин в виде микроэмульсии (Сандиммун Неорал) увеличивал AUC эверолимуса на 168% (от 46 до 365%) и Сmах на 82% (от 25 до 158%) по сравнению с применением только одного эверолимуса. При изменении дозы циклоспорина может потребоваться коррекция режима дозирования эверолимуса.

Клиническая значимость влияния препарата Сертикан® на фармакокинетику циклоспорина минимальна у пациентов с пересадкой почки и сердца, получающих циклоспорин в форме микроэмульсии.

Рифампицин (индуктор CYP3A4). У здоровых добровольцев, получавших предшествующую терапию многократными дозами рифампицина, при последующем применении препарата Сертикан® в однократной дозе наблюдалось почти 3-кратное повышение Cl эверолимуса и уменьшение Сmах на 58% и AUC на 63%. Комбинированное применение Сертикана с рифампицином не рекомендуется.

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) или правастатин (субстрат P-гликопротеина). При приеме однократной дозы препарата Сертикан® с аторвастатином или правастатином здоровыми добровольцами клинически значимого влияния на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме не обнаружено. Однако эти результаты не могут быть экстраполированы на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы.

Пациентов, получающих ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, следует мониторировать на предмет развития рабдомиолиза и других нежелательных явлений в соответствии с инструкциями по применению вышеуказанных средств.

Другое возможное взаимодействие. Умеренные ингибиторы CYP3А4 и P-гликопротеина могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например противогрибковые средства: флуконазол; антибиотики группы макролидов эритромицин; БКК верапамил, никардипин, дилтиазем; ингибиторы протеазы нелфинавир, индинавир, ампренавир).

Индукторы CYP3А4 могут повышать метаболизм эверолимуса и уменьшать концентрации эверолимуса в крови (например зверобой продырявленный, противосудорожные средства карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; препараты для лечения ВИЧ эфавиренз, невирапин.)

Грейпфрут и грейпфрутовый сок влияют на активность цитохрома Р450 и P-гликопротеина, поэтому следует избегать их употребления на фоне применения препарата Сертикан®.

Вакцинация. Иммунодепрессанты могут оказывать влияние на ответ при вакцинации; на фоне лечения препаратом Сертикан® вакцинация может быть менее эффективной. Следует избегать использования живых вакцин.

Способ применения и дозы

Внутрь или всегда вместе с пищей, или всегда без нее.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза препарата для пациентов с почечными и сердечными трансплантатами составляет по 0,75 мг 2 раза/сут. Препарат следует начать применять как можно скорее после трансплантации. Суточную дозу препарата Сертикан® всегда разделяют на 2 приема. Препарат Сертикан® принимают в одно и то же время с циклоспорином в форме микроэмульсии. Может потребоваться коррекция режима дозирования препарата Сертикан® с учетом достигнутых концентраций в плазме крови, переносимости, индивидуального ответа на лечение, изменений сопутствующей медикаментозной терапии и клинической ситуации. Коррекцию режима дозирования можно проводить с интервалами 4 5 дней.

Представители негроидной расы. Частота случаев развития острого отторжения, подтвержденного биопсией, была выше у представителей негроидной расы по сравнению с остальными. Согласно имеющейся ограниченной информации, представителям негроидной расы может потребоваться более высокая доза препарата Сертикан® для достижения такого же эффекта, как у остальных пациентов, получающих препарат в рекомендуемых для взрослых дозах. Имеющихся в настоящее время данных по эффективности и безопасности недостаточно для предоставления специфических рекомендаций по использованию эверолимуса у представителей негроидной расы.

Пациенты пожилого возраста ( 65 лет). Клинический опыт применения препарата Сертикан® у пациентов в возрасте 65 лет ограничен. Тем не менее, явных различий фармакокинетики эверолимуса у пациентов в возрасте 65 70 лет по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами не отмечалось.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется.

Применение при нарушениях функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью следует тщательно мониторировать базальную концентрацию эверолимуса в цельной крови. У пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс А или В по шкале Child-Pough) дозу препарата Сертикан® следует уменьшить приблизительно в 2 раза по сравнению со средней дозой в тех случаях, когда имеется сочетание 2 показателей из перечисленных ниже: билирубин 34 мкмоль/л ( 2 мг/дл), альбумин 35 г/л ( 3,5 г/дл), MHO (INR, International Normalized Ratio) 1,3 (пролонгация ПВ 4 с). Дальнейшее титрование дозы проводят, основываясь на данных терапевтического мониторинга. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Child-Pough) эверолимус не изучался.

Терапевтический мониторинг. Рекомендуется регулярный мониторинг терапевтической концентрации эверолимуса в цельной крови. На основании анализа экспозиция-эффективность и экспозиция-безопасность было выяснено, что у пациентов с С0 3 нг/мл частота подтвержденного биопсией острого отторжения как почки, так и сердца, была ниже, чем у пациентов с С0 3 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше 12 нг/мл не изучались. Концентрации эверолимуса определяли методом хроматографии.

Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов CYP3А4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена. Концентрации эверолимуса в крови при применении таблеток диспергируемых могут быть несколько ниже, чем при применении обычных таблеток. Предпочтительно проводить коррекцию режима дозирования препарата Сертикан®, основываясь на значениях С0 эверолимуса, определяемых более чем через 4 5 дней после предыдущего изменения дозы. Поскольку циклоспорин взаимодействует с эверолимусом, возможно снижение концентрации последнего, если концентрация циклоспорина существенно снижается (С0 50 нг/мл).

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации почки

Препарат Сертикан® не следует применять длительно с циклоспорином в полной дозе. Снижение дозы циклоспорина у пациентов после трансплантации почки, получавших препарат Сертикан®, приводило к улучшению функции почек. Снижение дозы циклоспорина следует начинать сразу после трансплантации. При этом рекомендуемые значения остаточной концентрации циклоспорина в плазме крови через 12 ч после приема препарата (С0 мониторинг) составляют: в период до 1 мес 100 200 нг/мл; 2 3 мес 75 150 нг/мл; 4 5 мес 50 100 нг/мл; 6 12 мес 25 50 нг/мл. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) 3 нг/мл.

Рекомендации по режиму дозирования циклоспорина при комбинированной терапии с препаратом Сертикан® у пациентов после трансплантации сердца

Для пациентов после трансплантации сердца в поддерживающей фазе следует снижать дозу циклоспорина спустя месяц после трансплантации с целью улучшения функции почек. При прогрессировании нарушения функции почек или в том случае, если расчетное значение Cl креатинина составляет 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях .установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным С0 мониторинга должны быть следующими: 200 300 нг/мл к 1-му мес после трансплантации, 150 250 нг/мл через 2 мес, 100 200 нг/мл через 3 4 мес, 75 150 нг/мл через 5 6 мес, 50 100 нг/мл через 7 12 мес.

Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что равновесная концентрация эверолимуса в крови (С0) равна или выше 3 нг/мл.

При пересадке сердца имеются ограниченные данные относительно дозирования препарата Сертикан® при С0 циклоспорина 50 100 нг/мг через 12 мес после трансплантации.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток. Таблетки следует принимать целиком, не дробить перед использованием; запивать стаканом воды.

Инструкции по применению препарата в форме таблеток диспергируемых. Пациентам, которые не могут глотать таблетки, назначают препарат Сертикан® в форме таблеток диспергируемых, из которых готовят дисперсию (взвесь мелких твердых частиц в воде).

Прием с помощью перорального шприца объемом 10 мл. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пероральный шприц. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки в шприц. Максимальное количество препарата Сертикан®, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 10 мл (шприц 10 мл), составляет 1,25 мг. Далее следует добавить воды до отметки 5 мл, подождать 90 с, при этом слегка встряхивая шприц. После образования дисперсии вводят содержимое шприца прямо в рот. Затем следует ополоснуть шприц, набрав 5 мл воды, и ввести содержимое в рот. После этого следует выпить 10 100 мл воды.

Прием из пластмассовой чашки. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать пластмассовую чашку. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан® в пластмассовую чашку, в которой находится приблизительно 25 мл воды. Максимальное количество препарата Сертикан®, из которого можно приготовить дисперсию с объемом воды 25 мл, составляет 1,5 мг. Далее следует оставить чашку примерно на 2 мин, чтобы образовалась дисперсия; перед употреблением взболтать содержимое чашки, чтобы позволить таблеткам раствориться. Затем следует сразу ополоснуть чашку, добавив 25 мл воды, и полностью выпить содержимое.

Введение через назо гастральный зонд. При приеме диспергируемых таблеток можно использовать назогастральный зонд. Для этого следует поместить диспергируемые таблетки препарата Сертикан® в небольшой пластмассовый медицинский стакан, содержащий 10 мл воды. Подождать 90 с, слегка вращая стакан. Затем следует набрать дисперсию в шприц и медленно (в течение 40 с) ввести через назогастральный зонд. Затем ополоснуть стакан и шприц 3 раза, набирая по 5 мл воды, и ввести через зонд. После этого следует промыть зонд 10 мл воды. После введения препарата Сертикан® назогастральный зонд следует зажать минимум на 30 мин.

Если циклоспорин в форме микроэмульсии также вводят через назогастральный зонд, это необходимо производить до введения препарата Сертикан®. Не следует смешивать эти 2 препарата.

Передозировка

В экспериментальных исследованиях было показано, что эверолимус обладает низким потенциалом острой токсичности. После приема внутрь препарата в дозе 2000 мг/кг однократно не наблюдалось летальных исходов или тяжелой токсичности у мышей и крыс (контроль по диапазону значений).

Сообщения о случаях передозировки у человека очень ограничены. Имеется единственный факт случайного проглатывания 1,5 мг эверолимуса ребенком в возрасте 2 лет, при этом нежелательных явлений не наблюдалось. При однократном приеме внутрь в дозах до 25 мг у пациентов после трансплантации отмечалась приемлемая переносимость препарата.

Лечение: во всех случаях передозировки следует начать проведение общих поддерживающих мероприятий.

Особые указания

Лечение препаратом Сертикан® должны начинать и проводить только врачи, имеющие опыт проведения иммуносупрессивной терапии после трансплантации органов, и у которых имеется возможность мониторинга концентрации эверолимуса в цельной крови.

В клинических исследованиях препарат Сертикан® применяли одновременно с циклоспорином в форме микроэмульсии, базиликсимабом и ГКС. Применение препарата Сертикан® в комбинации с другими иммуносупрессивными средствами недостаточно изучено.

Применение препарата у пациентов с высоким иммунологическим риском недостаточно изучено.

Не рекомендуется совместное применение препарата Сертикан® с сильными ингибиторами CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин,