Коплавикс

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Антиагрегантное средство [Антиагреганты в комбинациях]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• I20.0 Нестабильная стенокардия
• I21 Острый инфаркт миокарда
• I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
• I25.2 Перенесенный в прошлом инфаркт миокарда
• I48 Фибрилляция и трепетание предсердий
• I49.8 Другие уточненные нарушения сердечного ритма
• I64 Инсульт, не уточненный как кровоизлияние или инфаркт
• I74 Эмболия и тромбоз артерий
• Z100* КЛАСС XXII Хирургическая практика

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой: овальные двояковыпуклые светло-розового цвета, с гравировкой С75 на одной стороне и А100 на другой стороне.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антиагрегационное.

Фармакодинамика

Клопидогрел представляет собой пролекарство, один из активных метаболитов которого является ингибитором агрегации тромбоцитов. Его активный метаболит необратимо связывается с тромбоцитарными АДФ-рецепторами и селективно ингибирует связывание АДФ с АДФ-рецепторами тромбоцитов и последующую активацию комплекса GPIIb/IIIa под действием АДФ, благодаря чему подавляется АДФ-индуцируемая агрегация тромбоцитов. Клопидогрел также ингибирует агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, за счет того, что блокирует активацию тромбоцитов высвобождаемым АДФ. В связи с необратимостью связи клопидогрела с АДФ-рецепторами тромбоцитов тромбоциты остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ в течение всего оставшегося срока своей жизни (примерно 7 10 дней), а восстановление нормальной функции тромбоцитов происходит со скоростью, соответствующей скорости обновления тромбоцитов.

В связи с тем, что образование активного метаболита происходит при помощи изоферментов системы цитохрома P450, некоторые из которых могут отличаться полиморфизмом или ингибироваться другими препаратами, не у всех пациентов возможно достаточное ингибирование агрегации тромбоцитов.

При ежедневном приеме клопидогрела в дозе 75 мг с первого же дня приема отмечается значительное подавление АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов, которое постепенно увеличивается в течение 3 7 дней и затем выходит на постоянный уровень (при достижении равновесного состояния). В равновесном состоянии агрегация тромбоцитов подавляется в среднем на 40 60%. После прекращения приема клопидогрела агрегация тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному уровню в среднем в течение 5 дней.

Ацетилсалициловая кислота (АСК) подавляет агрегацию тромбоцитов за счет необратимого ингибирования ЦОГ-1, вследствие этого уменьшения образования тромбоксана А2, являющегося индуктором агрегации тромбоцитов и вазоконстрикции. Этот эффект сохраняется в течение всего срока жизни тромбоцитов.

АСК не изменяет ингибирующий эффект клопидогрела на АДФ-индуцированную агрегацию тромбоцитов, в то время как клопидогрел усиливает воздействие ацетилсалициловой кислоты на коллагениндуцированную агрегацию тромбоцитов.

Оба активных вещества в монотерапии и при одновременном применении способны предотвращать развитие атеротромбоза при любых локализациях атеросклеротического поражения сосудов, в частности при поражениях церебральных, коронарных или периферических артерий.

Клиническое исследование ACTIVE-A показало, что у пациентов с фибрилляцией предсердий, которые имели как минимум один фактор риска развития сосудистых осложнений, но были неспособны принимать непрямые антикоагулянты, клопидогрел в сочетании с АСК (по сравнению с приемом только одной АСК) уменьшал частоту вместе взятых инсульта, инфаркта миокарда, системной тромбоэмболии вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин, в большей степени за счет уменьшения риска развития инсульта.

Преимущество приема клопидогрела в сочетании с АСК по сравнению с приемом АСК в сочетании с плацебо выявлялось рано и сохранялось на протяжении всего периода исследования (до 5 лет). Уменьшение риска крупных сосудистых осложнений в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, было в основном обусловлено б льшим уменьшением частоты инсультов.

Риск развития инсульта любой степени тяжести при приеме клопидогрела в сочетании с АСК снижался, а также имелась тенденция к снижению частоты развития инфаркта миокарда в группе пациентов, принимавших клопидогрел в сочетании с АСК, но не наблюдалось различий в частоте тромбоэмболий вне сосудов ЦНС или смерти от сосудистых причин. Кроме этого, применение клопидогрела в сочетании с АСК уменьшало общее количество дней госпитализации по поводу сердечно-сосудистой патологии.

Фармакокинетика

Всасывание

Клопидогрел. При однократном и курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается в кишечнике.

Средние Cmax неизмененного клопидогрела в плазме крови (примерно 2,2 2,5 нг/мл после приема внутрь разовой дозы 75 мг) достигаются примерно через 45 мин после его однократного приема. По данным экскреции метаболитов клопидогрела почками, его абсорбция составляет примерно 50%.

АСК. После всасывания АСК подвергается гидролизу с образованием салициловой кислоты, Cmax которой в плазме крови достигаются через 1 ч после приема АСК. Благодаря быстрому гидролизу, через 1,5 3 ч после приема внутрь препарата Коплавикс® АСК в плазме крови практически не определяется.

Распределение

Клопидогрел. In vitro клопидогрел и его основной циркулирующий в крови неактивный метаболит обратимо связываются с белками плазмы крови (на 98 и 94% соответственно), и данная связь in vitro является ненасыщаемой вплоть до концентрации 100 мг/л.

АСК

АСК слабо связывается с белками плазмы крови и имеет небольшой Vd (10 л). Ее метаболит салициловая кислота хорошо связывается с белками плазмы крови, но ее связь с белками плазмы крови зависит от ее концентрации в плазме крови (нелинейная связь). При низких концентрациях ( 100 мкг/мл) около 90% салициловой кислоты связывается с альбумином плазмы крови. Салициловая кислота хорошо распределяется в тканях и жидкостях организма, включая ЦНС, грудное молоко и ткани плода.

Метаболизм

Клопидогрел интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум метаболическим путям. Первый путь метаболизм осуществляется с помощью ферментов (эстераз), что приводит к гидролизу с образованием неактивного метаболита производного карбоксильной кислоты (составляет 85% от циркулирующих в системном кровотоке метаболитов); второй путь: метаболизм с помощью нескольких изоферментов системы цитохрома P450. При этом вначале клопидогрел метаболизируется до 2-оксо-клопидогрела, являющегося промежуточным метаболитом.

Последующий метаболизм 2-оксо-клопидогрела приводит к образованию активного метаболита клопидогрела тиольного производного клопидогрела. In vitro этот путь метаболизма происходит при помощи изоферментов CYP2C19, CYP1A2, CYP3A4 и CYP2B6. Активный тиольный метаболит клопидогрела, который был выделен в исследованиях in vitro, быстро и необратимо связывается с рецепторами тромбоцитов, ингибируя агрегацию тромбоцитов.

После приема нагрузочной дозы клопидогрела 300 мг Cmax активного метаболита в 2 раза превышает таковую после приема в течение 4 дней поддерживающей дозы клопидогрела 75 мг, при этом его Tmax составляет приблизительно 30 60 мин после приема клопидогрела.

АСК при приеме в сочетании с клопидогрелом быстро подвергается гидролизу в плазме крови до салициловой кислоты с T1/2, составляющим 0,3 0,4 ч для доз АСК 75 100 мг. Салициловая кислота главным образом подвергается конъюгации в печени с образованием салицилуровой кислоты, фенольного глюкуронида и ацильного глюкуронида, а также большого количества второстепенных метаболитов.

Выведение

Клопидогрел. В течение 120 ч после приема внутрь человеком 14С-меченого клопидогрела около 50% радиоактивности выделяется почками и приблизительно 46% через кишечник. После однократного приема внутрь дозы 75 мг T1/2 клопидогрела составляет примерно 6 ч. После однократного и курсового приема клопидогрела T1/2 основного циркулирующего в крови неактивного метаболита составляет 8 ч.

АСК. При приеме препарата Коплавикс® салициловая кислота имеет T1/2 из плазмы крови, приблизительно составляющий 2 ч. Метаболизм салицилата является насыщаемым, и общий клиренс снижается при более высоких сывороточных концентрациях вследствие ограниченной способности печени к образованию салицилуровой кислоты и фенольного глюкуронида. После приема токсических доз АСК (10 20 г), плазменный T1/2 может увеличиваться до 20 ч. При высоких дозах АСК элиминация салициловой кислоты соответствует кинетике нулевого порядка (т.е. скорость элиминации зависит от концентрации в плазме крови) с T1/2, составляющим 6 ч или больше. Почечная экскреция неизмененного активного вещества зависит от рН мочи. При повышении рН более 6,5 почечный клиренс свободного салицилата увеличивается с 5 до 80%. После приема терапевтических доз в моче обнаруживается приблизительно 10% принятой дозы в виде салициловой кислоты, 75% принятой дозы в виде салицилуровой кислоты, 10% принятой дозы в виде фенольных глюкуронидов и 5% принятой дозы в виде ацильных глюкуронидов.

Фармакогенетика

С помощью изофермента CYP2C19 образуются как активный метаболит, так и промежуточный метаболит 2-оксо-клопидогрел. Фармакокинетика и антиагрегантное действие активного метаболита клопидогрела при исследовании агрегации тромбоцитов ex vivo (in vitro исследование агрегации тромбоцитов в крови, взятой у пациента, принимавшего клопидогрел внутрь, т.е. после метаболизма клопидогрела в организме) варьируют в зависимости от генотипа изофермента СYP2C19.

Аллель гена изофермента CYP2C19*1 соответствует полностью функциональному метаболизму, тогда как аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются нефункциональными. Аллели генов изоферментов CYP2C19*2 и CYP2C19*3 являются причиной снижения метаболизма у большинства представителей европеоидной (85%) и монголоидной рас (99%). Другие аллели, с которыми связывается отсутствие или снижение метаболизма, встречаются реже и включают, но не ограничиваются аллелями генов изоферментов CYP2C19*4, *5, *6, *7 и *8. Пациент с низкой активностью изофермента CYP2C19 будет иметь два указанных выше аллеля гена с потерей функции. Опубликованные частоты встречаемости в общих популяциях людей с фенотипом с низкой активностью изофермента CYP2C19 составляют: у европеоидов 2%, негроидов 4% и китайцев 14%. Для определения имеющегося у пациента генотипа изофермента СYP2C19 существуют соответствующие тесты.

По данным перекрестного исследования (40 здоровых добровольцев) и мета-анализа шести исследований (335 здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел), в которые входили здоровые добровольцы с очень высокой, высокой, промежуточной и низкой активностью изофермента СYP2C19, каких-либо существенных различий в экспозиции активного метаболита и в средних значениях ингибирования агрегации тромбоцитов (ИАТ) (индуцированной АДФ) у здоровых добровольцев с очень высокой, высокой и промежуточной активностью изофермента СYP2C19 выявлено не было. У здоровых добровольцев с низкой активностью изофермента СYP2C19 экспозиция активного метаболита снижалась по сравнению со здоровыми добровольцами с высокой активностью изофермента СYP2C19. Когда здоровые добровольцы с низкой активностью изофермента СYP2C19 принимали клопидогрел по схеме: 600 мг нагрузочная доза/150 мг поддерживающая доза (600/150 мг), экспозиция активного метаболита была выше, чем при приеме клопидогрела по схеме: 300/75 мг. Кроме этого, ИАТ было подобно таковому в группах здоровых добровольцев, получающих клопидогрел с более высокой интенсивностью метаболизма с помощью изофермента CYP2C19, принимавших клопидогрел по схеме: 300/75 мг. Режим дозирования клопидогрела при низкой активности изофермента CYP2C19 см.«Способ применения и дозы».

Отдельные группы пациентов

Фармакокинетика активного метаболита клопидогрела у отдельных групп пациентов не изучена.

Лица пожилого возраста. У добровольцев пожилого возраста (старше 75 лет) при сравнении с молодыми добровольцами не было получено различий по показателям агрегации тромбоцитов и времени кровотечения. Не требуется коррекция дозы для лиц пожилого возраста.

Дети и подростки. Данные отсутствуют.

Пациенты с нарушением функции почек. После повторных приемов клопидогрела в дозе 75 мг/сут у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина от 5 до 15 мл/мин) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было ниже (25%) по сравнению с таковым у здоровых добровольцев, однако удлинение времени кровотечения было подобным таковому у здоровых добровольцев, принимавших клопидогрел в дозе 75 мг/сут.

Пациенты с нарушением функции печени. После ежедневного в течение 10 дней приема клопидогрела в суточной дозе 75 мг пациентами с тяжелыми нарушениями функции печени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) ингибирование АДФ-индуцированной агрегации тромбоцитов было подобным таковому у здоровых добровольцев. Среднее время кровотечения было также сопоставимо в обеих группах.

Этническая принадлежность. Распространенность аллелей генов изофермента CYP2C19, отвечающих за промежуточный и сниженный метаболизм, отлична у представителей различных этнических групп. Имеются ограниченные литературные данные по их распространенности среди представителей монголоидной расы для оценки клинического значения влияния генотипов изофермента CYP2C19 на клинические исходы. На основании фармакокинетики и особенностей метаболизма обоих активных веществ препарата Коплавикс®, между ними не ожидаются клинически значимые фармакокинетические взаимодействия.

Показания препарата Коплавикс®

Этот комбинированный препарат показан для применения у пациентов, которые уже получают одновременно клопидогрел и АСК (см. «Способ применения и дозы»).

Предотвращение атеротромботических осложнений:

взрослые пациенты с острым коронарным синдромом:

- без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), включая пациентов, которым было проведено стентирование при чрескожном коронарном вмешательстве;

- c подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда) при медикаментозном лечении и возможности проведения тромболизиса.

Предотвращение атеротромботических и тромбоэмболических осложнений, включая инсульт, при фибрилляции предсердий (мерцательная аритмия):

взрослые пациенты с фибрилляцией предсердий (мерцательная аритмия), которые имеют как минимум 1 фактор риска развития сосудистых осложнений, не могут принимать непрямые антикоагулянты и имеют низкий риск развития кровотечения.

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому из действующих или вспомогательных веществ препарата;

тяжелая печеночная недостаточность;

тяжелая почечная недостаточность;

острое кровотечение, например кровотечение из пептической язвы или внутричерепное кровоизлияние;

бронхиальная астма, индуцируемая приемом салицилатов и других НПВС; сочетание бронхиальной астмы, ринита, рецидивирующего поллипоза носа и околоносовых пазух из-за содержания в составе препарата АСК;

мастоцитоз, при котором применение АСК может вызвать тяжелые реакции гиперчувствительности, включая развитие шока, с гиперемией кожных покровов, снижением АД, тахикардией и рвотой (из-за содержания в составе препарата АСК);

редкие наследственные нарушения переносимости галактозы с дефицитом лактазы или с синдромом мальабсорбции глюкозы-галактозы;

беременность;

период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения не установлены).

С осторожностью: умеренная печеночная недостаточность (7 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), при которой возможна предрасположенность к кровотечениям (ограниченный клинический опыт применения); почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (Cl креатинина 60 30 мл/мин ограниченный клинический опыт применения); травмы, хирургические вмешательства, включая инвазивные кардиологические процедуры или хирургические вмешательства (см. «Особые указания»); заболевания, при которых имеется предрасположенность к развитию кровотечений, особенно желудочно-кишечных (при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки или желудочно-кишечном кровотечении в анамнезе, при симптомах нарушений со стороны верхних отделов ЖКТ) или внутриглазных; недавно перенесенное преходящее нарушение мозгового кровообращения или ишемический инсульт (см. «Особые указания»); одновременное применение других НПВС, в т.ч. и селективных ингибиторов ЦОГ-2; одновременное применение варфарина, гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa и тромболитических средств (см. «Взаимодействие» и «Особые указания»); бронхиальная астма и аллергия в анамнезе (повышенный риск развития аллергических реакций на АСК); подагра, гиперурикемия (АСК, в т.ч. и в низких дозах, повышает концентрацию мочевой кислоты в крови); пациенты с генетически обусловленным снижением активности изофермента CYP2C19 (у таких пациентов при применении клопидогрела в рекомендованных дозах образуется меньшее количество его активного метаболита, и наблюдается менее выраженное антиагрегантное действие препарата, в связи с чем у таких пациентов с острым коронарным синдромом или перенесших чрескожное коронарное вмешательство может наблюдаться б льшая частота сердечно-сосудистых осложнений по сравнению с пациентами с нормальной активностью изофермента CYP2C19); одновременное применение метотрексата в дозе более 20 мг в неделю (см. «Взаимодействие»); указания в анамнезе на наличие аллергических реакций на тиенопиридины (например на тиклопидин, прасугрел возможность перекрестной аллергии).

Применение при беременности и кормлении грудью

В качестве меры предосторожности препарат Коплавикс® не следует принимать в течение первых двух триместров беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует лечения клопидогрелом в комбинации с АСК. В связи с наличием в составе препарата АСК, он противопоказан в III триместре беременности. Исследования на животных не выявили у клопидогрела ни прямых, ни непрямых неблагоприятных эффектов на течение беременности, эмбриональное развитие, роды и постнатальное развитие. Однако достаточных по объему и контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. У АСК было установлено наличие тератогенного действия, хотя в клинических исследованиях было установлено, что дозы АСК до 100 мг/сут, ограниченно применяемые в акушерстве и требующие специализированного мониторинга, показали себя безопасными.

Грудное вскармливание в случае лечения препаратом Коплавикс® следует прекратить, т.к. установлено, что АСК выделяется в грудное молоко, а исследования на крысах показали, что клопидогрел и/или его метаболиты также экскретируются в молоко лактирующих крыс. Выделяется или нет клопидогрел в женское грудное молоко, неизвестно.

Побочные действия

Опыт клинических исследований

Клопидогрел

Безопасность клопидогрела была изучена более чем у 44000 пациентов, в т.ч. более чем у 12000 пациентов, принимавших его в течение года или более, и у 30000 пациентов, принимавших одновременно клопидогрел и АСК. Ниже перечислены клинически значимые нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в пяти больших клинических исследованиях: CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE A. Безопасность клопидогрела в сочетании с АСК была оценена у более 6200 пациентов, принимавших их в течение 1 года и более в клиническом исследовании CURE.

Кровотечения и кровоизлияния

Клиническое исследование CAPRIE. Общая частота всех кровотечений у пациентов, принимавших или клопидогрел, или АСК, составляла 9,3%. Частота тяжелых кровотечений при применении клопидогрела составляла 1,4%, а при применении АСК 1,6%.

У пациентов, принимавших клопидогрел, и пациентов, принимавших АСК, желудочно-кишечные кровотечения встречались соответственно в 2 и 2,7% случаев, а госпитализация потребовалась в 0,7 и 1,1% случаев. Частота других кровотечений была выше у пациентов, принимавших клопидогрел, чем у пациентов, принимавших АСК (7,3 против 6,5% соответственно). Однако частота тяжелых кровотечений в обеих группах была одинаковой (0,6 против 0,4%). Наиболее часто в обеих группах наблюдали пурпуру/кровоподтеки и носовые кровотечения. Реже встречались гематомы, гематурия и глазные кровоизлияния (в основном, конъюнктивальные).

Частота внутричерепных кровоизлияний составила 0,4% у пациентов, принимавших клопидогрел, и 0,5% у пациентов, принимавших АСК.

Клиническое исследование CURE. Наблюдалось увеличение частоты больших и малых кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (с частотой возникновения этих кровотечений 3,7 против 2,7% для больших кровотечений и 5,5 против 2,4% для малых кровотечений соответственно). Главными локализациями возникновения кровотечений были ЖКТ и места пунктирования артерий.

Увеличение частоты угрожающих жизни кровотечений у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавших плацебо + АСК, было статистически недостоверным (2,2 против 1,8%). Отсутствовали различия между двумя группами в частоте летальных кровотечений (0,2% в обеих группах). Частота не угрожающих жизни больших кровотечений была достоверно выше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо + АСК (1,6 против 1%), а частота внутричерепных кровоизлияний в обеих группах составляла 0,1%. Частота больших кровотечений при применении комбинации клопидогрел + АСК зависела от дозы последней ( 100 мг 2,6%; 100 200 мг 3,5%, 200 мг 4,9%), так же, как и их частота при применении одной АСК ( 100 мг 2%, 100 200 мг 2,3%, 200 мг 4%).

У пациентов, прекративших лечение более чем за 5 дней до аортокоронарного шунтирования, не отмечалось учащение случаев больших кровотечений в течение 7 дней после этого вмешательства (4,4% при приеме клопидогрела + АСК против 5,3% при приеме одной АСК). У пациентов, остававшихся на антиагрегантной терапии в течение последних пяти дней перед аортокоронарным шунтированием, частота этих событий после вмешательства составляла 9,6% (клопидогрел + АСК) и 6,3% (одна АСК).

Клиническое исследование CLARITY. Частота больших кровотечений (таких как внутричерепное кровоизлияние или кровотечения со снижением гемоглобина более чем на 5 г/дл) была в обеих группах лечения аналогичной (1,3 и 1,1 % в группе клопидогрел + АСК и группе плацебо + АСК соответственно) и практически не зависела от исходных характеристик пациентов и вида фибринолитической или гепариновой терапии. Частота летальных кровотечений (0,8 и 0,6% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно) и внутричерепных кровоизлияний (0,5 и 0,7% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно) была низкой и достоверно не различалась в обеих группах лечения.

Клиническое исследование COMMIT. Общая частота нецеребральных больших кровотечений или церебральных кровоизлияний была низкой и достоверно не различалась в обеих группах (0,6 и 0,5% в группах клопидогрел + АСК и плацебо + АСК соответственно).

Клиническое исследование ACTIVE-A. Частота больших кровотечений была больше у пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, чем у пациентов, принимавших плацебо + АСК (6,7 против 4,3%). Большие кровотечения были преимущественно внечерепными в обеих группах пациентов (5,3% в группе клопидогрела + АСК; 3,5% в группе плацебо + АСК) главным образом это были кровотечения из ЖКТ (3,5 против 1,8%). У пациентов, принимавших клопидогрел + АСК, было больше внутричерепных кровоизлияний, чем у пациентов, принимавших плацебо + АСК (1,4 против 0,8% соответственно). Не наблюдались статистически достоверные различия в частоте возникновения кровотечений со смертельным исходом и геморрагических инсультов (0,8 и 0,6% соответственно) между этими группами пациентов.

Нарушения со стороны крови

Клиническое исследование CAPRIE. Тяжелая нейтропения ( 0,45 109/л) наблюдалась у 4 пациентов (0,04%), принимавших клопидогрел, и у 2 пациентов (0,02%), принимавших АСК.

У двух из 9599 пациентов, принимавших клопидогрел, наблюдалось полное отсутствие нейтрофилов в периферической крови, которого не наблюдалось ни у одного из 9586 пациентов, принимавших АСК. Хотя риск миелотоксического действия при приеме клопидогрела является весьма низким, его возможность следует учитывать, когда у пациентов, принимающих клопидогрел, наблюдается лихорадка или другие признаки инфекции.

Во время лечения клопидогрелом наблюдался один случай апластической анемии.

Частота тяжелой тромбоцитопении ( 80 109/л) составляла 0,2% в группе клопидогрела и 0,1% в группе АСК; в очень редких случаях сообщалось о количестве тромбоцитов 30 109/л).

Клинические исследования CURE и CLARITY. Число пациентов с тромбоцитопенией или нейтропенией в обеих группах было одинаковым.

Другие клинически значимые побочные эффекты

Ниже представлены другие побочные эффекты, наблюдавшиеся в клинических исследованиях CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT, ACTIVE-A.

Частота возникновения побочных эффектов определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто 10%; часто 1 и 10%; нечасто 0,1 и 1%; редко 0,01 и 0,1 %; очень редко 0,01 %; неизвестная частота определить частоту возникновения побочного действия по имеющимся данным не представляется возможным.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: нечасто головная боль, головокружение и парестезия; редко вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто диспепсия, абдоминальные боли, диарея; нечасто тошнота, гастрит, метеоризм, запор, рвота, язва желудка и язва двенадцатиперстной кишки.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны крови: нечасто удлинение времени кровотечения, уменьшение количества тромбоцитов в периферической крови, лейкопения, уменьшение количества нейтрофилов в периферической крови, эозинофилия.

Нежелательные эффекты, наблюдавшиеся в постмаркетинговом периоде

Клопидогрел

Со стороны крови и лимфатической системы: неизвестная частота случаи тяжелых кровотечений, главным образом кровоизлияний в подкожную клетчатку, в мышцы и суставы, в ткани глаз (конъюнктивальные, во внутренние среды и сетчатую оболочку глаза), кровотечения из дыхательных путей, носовые кровотечения, гематурия, кровотечения из операционной раны; случаи кровотечений со смертельным исходом (в частности внутричерепные кровоизлияния, кровотечения из ЖКТ и забрюшинные кровоизлияния); агранулоцитоз, апластическая анемия/панцитопения, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП), приобретенная гемофилия А.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота анафилактоидные реакции, сывороточная болезнь, перекрестная аллергия с другими тиенопиридинами (такими как тиклопидин, прасугрел) (см. «Особые указания»).

Нарушения психики: неизвестная частота спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны нервной системы: неизвестная частота изменения вкусовых ощущений.

Со стороны сосудов: неизвестная частота васкулит, снижение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестная частота бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, эозинофильная пневмония.

Со стороны ЖКТ: неизвестная частота колит (включая язвенный или лимфоцитарный колит), панкреатит, стоматит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота гепатит (неинфекционной природы), острая печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: неизвестная частота макулопапулезная или эритематозная кожная сыпь, крапивница, кожный зуд, ангионевротический отек, буллезный дерматит (многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз), синдром лекарственной гиперчувствительности, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром), экзема и плоский лишай.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: неизвестная частота артралгия, артрит, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестная частота гломерулопатия (в т.ч. гломерулонефрит).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: неизвестная частота лихорадка.

Лабораторные и инструментальные данные: неизвестная частота отклонение от нормы биохимических показателей функционального состояния печени, увеличение концентрации креатинина в крови.

АСК

О перечисленных ниже нежелательных реакциях сообщалось в опубликованной информации по применению АСК.

Со стороны иммунной системы: неизвестная частота анафилактический шок, усиление симптомов пищевой аллергии.

Со стороны нервной системы: неизвестная частота внутричерепные кровоизлияния.

Со стороны обмена веществ и питания: неизвестная частота гипогликемия, обострение течения подагры.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: неизвестная частота потеря слуха, шум в ушах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: неизвестная частота некардиогенный отек легких при хроническом приеме препарата, связанный с реакцией гиперчувствительности (относится к АСК).

Со стороны ЖКТ: неизвестная частота эзофагит, ульцерация, перфорация пищевода, эрозивный гастрит, эрозивный дуоденит, язва или язвенная перфорация желудка и/или двенадцатиперстной кишки, симптомы поражения верхних отделов ЖКТ, такие как гастралгия (см. «Особые указания»). Язвы тонкого кишечника (тощая и подвздошная кишка) и толстого кишечника (ободочная и прямая кишка), колит и перфорация кишечника. Эти реакции могут сопровождаться или не сопровождаться кровотечением и возникать при применении любой дозы АСК, а также у пациентов как имеющих предостерегающие симптомы и анамнез серьезных желудочно-кишечных осложнений, так и их не имеющих.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: неизвестная частота повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени, главным образом связанное с целлюлярным поражением печени.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: неизвестная частота острая почечная недостаточность (особенно у пациентов с существовавшей ранее почечной недостаточностью, декомпенсацией сердечной недостаточности, нефритическим синдромом или у пациентов, одновременно принимающих диуретики).

Взаимодействие

Тромболитики

Безопасность совместного применения клопидогрела, фибринспецифических или нефибринспецифических тромболитических средств и гепарина была проанализирована у пациентов с острым инфарктом миокарда.

Частота клинически значимых кровотечений была аналогична той, которая наблюдалась в случае совместного применения тромболитических препаратов и гепарина с АСК. В связи с недостаточностью клинических данных по совместному применению препарата Коплавикс® и тромболитических препаратов, при их совместном применении следует соблюдать осторожность (см. «Особые указания»).

Ингибиторы гликопротеина IIb/IIIa

Применение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIa совместно с препаратом Коплавикс® требует осторожности у пациентов, имеющих повышенный риск развития кровотечения (при травмах и хирургических вмешательствах или других патологических состояниях) (см. «Особые указания»).

Антикоагулянты прямого действия

По данным клинического исследования, проведенного с участием здоровых добровольцев, при приеме клопидогрела не требовалось изменение дозы гепарина, и не изменялось его антикоагулянтное действие. Одновременное применение гепарина не изменяло ингибирующее действие клопидогрела на агрегацию тромбоцитов. Между препаратом Коплавикс® и гепарином возможно фармакодинамическое взаимодействие, которое может увеличивать риск развития кровотечений, в связи с чем совместное применение этих препаратов требует осторожности (см. «Особые указания»).

Непрямые антикоагулянты

Совместное применение препарата Коплавикс® с варфарином не рекомендуется, поскольку такая комбинация может увеличить интенсивность кровотечения (см. «Особые указания»).

НПВС

В клиническом исследовании, проведенном с участием здоровых добровольцев, совместное применение клопидогрела и напроксена увеличивало скрытые потери крови через ЖКТ. Поэтому применение НПВС, в т.ч. ингибиторов ЦОГ-2, в сочетании с препаратом Коплавикс® не рекомендуется (см. «Особые указания»).

Экспериментальные данные свидетельствуют в пользу того, что ибупрофен (при однократном приеме в дозе 400 мг в период времени между 8 ч до и 30 мин после непосредственного приема АСК в дозе 81 мг в лекарственной форме немедленного высвобождения) может ингибировать эффект низких доз АСК на агрегацию тромбоцитов. Однако при нерегулярном приеме ибупрофена никаких клинически значимых эффектов его на антиагрегантное действие АСК не ожидается.