Комбивир

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Средства для лечения ВИЧ-инфекции в комбинациях

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• B20-B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ]

Состав и форма выпуска

в блистерах по 10 шт.; в коробке 6 блистеров.

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые оболочкой, овальной формы, от белого до практически белого цвета. На одной стороне выгравирована надпись «GXFC3».

Характеристика

Комбинированное антиретровирусное средство.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Оба компонента (ламивудин и зидовудин) высоко избирательно ингибируют ВИЧ 1 и ВИЧ 2. Ламивудин является синергистом зидовудина в отношении угнетения репликации ВИЧ в культуре клеток. Оба препарата последовательно метаболизируются внутриклеточными киназами до трифосфата (ТФ). Ламивудин-ТФ и зидовудин-ТФ являются субстратами для обратной транскриптазы ВИЧ и конкурентными ингибиторами этого фермента. Однако противовирусная активность препаратов обусловлена преимущественно включением их монофосфатной формы в цепь вирусной ДНК, в результате чего происходит разрыв цепи. Трифосфаты ламивудина и зидовудина обладают значительно меньшим сродством к ДНК-полимеразам человеческих клеток.

Комбинированная терапия ламивудином и зидовудином замедляет развитие резистентности к зидовудину у пациентов, которые ранее не получали антиретровирусную терапию.

Фармакокинетика

Быстро и почти полностью всасывается из ЖКТ (у взрослых биодоступность ламивудина 80 85%, зидовудина 60 70%). После приема внутрь Cmax достигается через 0,75 и 0,5 ч и составляет 1,5 и 1,8 мг/мл соответственно. Проникают в ЦНС и спинномозговую жидкость. Через 2 4 ч после перорального приема отношения между концентрацией ламивудина и зидовудина в ликворе и в сыворотке крови составляют в среднем 0,12 и 0,5 соответственно. Ламивудин (T1/2 5 7 ч) выводится из организма преимущественно почками в неизмененном виде.

При почечной недостаточности концентрации ламивудина и зидовудина в крови повышены вследствие замедления их элиминации. При печеночной недостаточности может отмечаться кумуляция зидовудина в результате замедления связывания его с глюкуроновой кислотой.

Клиническая фармакология

Ламивудин в комбинации с зидовудином снижает количество ВИЧ 1 в организме и увеличивает число клеток CD4+. Ламивудин в комбинации с зидовудином, а также терапия, включающая наряду с другими препаратами ламивудин и зидовудин, значительно снижают риск прогрессирования заболевания и летального исхода.

Показания препарата Комбивир

ВИЧ-инфекции у взрослых и детей старше 12 лет с прогрессирующим иммунодефицитом (содержание клеток CD4+ 500/мм3).

Противопоказания

Гиперчувствительность к компонентам препарата, тяжелая степень нейтропении (число нейтрофилов 0,75 109/л) или анемии (уровень гемоглобина 75 г/л или 4,65 ммоль/л), детский возраст до 12 лет.

Применение при беременности и кормлении грудью

Противопоказано в I триместре беременности; во II и III триместрах возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода. На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

У новорожденных и младенцев, подвергавшихся во время беременности матери или родов воздействию нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, отмечено небольшое транзиторное повышение уровня сывороточного лактата. Имеются также редкие сообщения о случаях задержки развития и судорожных припадков. В целом, для детей, матери которых во время беременности принимали нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, польза от снижения риска заражения ВИЧ, очевидно, превышает опасность, связанную с побочными эффектами этих препаратов.

Побочные действия

Препарат может вызывать побочные эффекты, характерные для каждого из его ингредиентов. В настоящее время нет данных о том, что комбинация ламивудина и зидовудина обладает аддитивной токсичностью.

По частоте побочные эффекты были разделены на следующие категории: очень часто 1/10; часто 1/100 или 1/10; иногда 1/1000 или 1/100; редко 1/10000 или 1/1000; очень редко 1/10000.

Ламивудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: иногда нейтропения, анемия, тромбоцитопения; очень редко эссенциальная апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: часто головная боль; очень редко парестезии, имеются сообщения о периферической нейропатии (связь с терапией ламивудином не ясна).

Со стороны органов ЖКТ: иногда тошнота, рвота, боль в эпигастрии, диарея; редко панкреатит (связь с терапией ламивудином не установлена); повышение уровня сывороточной амилазы.

Гепатобилиарные нарушения: иногда транзиторное повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ).

Со стороны кожных покровов: часто сыпь, алопеция.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто артралгия, мышечные поражения; редко рабдомиолиз.

Прочие: часто усталость, общее недомогание, лихорадка.

Зидовудин

Со стороны кроветворной и лимфатической системы: часто анемия (может требовать переливания крови), нейтропения и лейкопения. Возникают при использовании высоких доз зидовудина (1200 1500 мг в сутки), у пациентов с поздними стадиями ВИЧ-инфекции (особенно при сниженном костномозговом резерве до начала лечения) и у пациентов с числом клеток CD4+ менее 100 в 1 мм3. Некоторым пациентам необходимо снижение дозы зидовудина или отмена его. Нейтропения возникает чаще у тех пациентов, у которых число нейтрофилов, уровни гемоглобина и уровни витамина В12 в сыворотке снижены в момент начала лечения зидовудином; иногда тромбоцитопения и панцитопения (с гипоплазией костного мозга); редко эссенциальная апластическая анемия; очень редко апластическая анемия.

Со стороны обмена веществ: редко молочнокислый ацидоз при отсутствии гипоксии, анорексия. Перераспределение/накопление жировой ткани (частота развития зависит от множества факторов, в т.ч. от конкретной комбинации антиретровирусных препаратов).

Со стороны нервной системы: очень часто головная боль; часто головокружение; редко бессонница, парестезии, сонливость, снижение умственной активности, судороги; тревога и депрессия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко кардиомиопатия;

Со стороны дыхательной системы грудной клетки и средостения: иногда одышка; редко кашель.

Со стороны органов ЖКТ: очень часто тошнота; часто рвота, боль в животе и диарея; иногда метеоризм; редко пигментация слизистой оболочки рта, изменение вкусовых ощущений и диспепсия, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: часто повышение уровней печеночных ферментов и билирубина; редко такие поражения печени как тяжелая гепатомегалия.

Со стороны кожных покровов: часто пигментация ногтей и кожи, крапивница и потливость; редко сыпь и зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто миалгия; иногда миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: редко гинекомастия.

Прочие: часто общее недомогание; иногда лихорадка, генерализованная боль и бронхиальная астма; редко озноб, боль в груди и гриппоподобный синдром.

Взаимодействие

Комбивир может вступать в любые взаимодействия, характерные для каждого из его компонентов. Вероятность метаболических взаимодействий с ламивудином невелика, т.к. только небольшая часть введенного препарата подвергается метаболизму и связывается с белками плазмы, а препарат почти полностью выводится почками. Зидовудин тоже в небольшой степени связывается с белками плазмы, но элиминируется преимущественно посредством печеночного метаболизма до неактивного глюкуронида.

Взаимодействия с участием ламивудина

Одновременный прием ламивудина (в терапевтических дозах) и триметоприма (одного из компонентов препарата ко-тримоксазол) приводит к повышению концентрации ламивудина в плазме на 40% (пациентам с нормальной функцией почек индивидуального подбора дозы ламивудина не требуется). Ламивудин не влияет на фармакокинетику ко-тримоксазола.

Взаимодействия с участием зидовудина

Одновременный прием зидовудина и ламивудина приводит к повышению на 13% времени воздействия зидовудина и к увеличению на 28% его максимальных концентраций в плазме (такое повышение не представляет опасности для пациентов). Зидовудин не влияет на фармакокинетику ламивудина.

При сочетанном применении зидовудина и фенитоина у некоторых пациентов снижается концентрация фенитоина в крови, а в одном случае отмечено повышение концентрации фенитоина. Необходимо контролировать концентрации фенитоина в крови у пациентов, которые одновременно принимают Комбивир и фенитоин.

Прием парацетамола на фоне терапии зидовудином сопровождался повышением частоты нейтропении, особенно при длительной терапии. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что парацетамол в изученных дозах не вызывает повышения плазменной концентрации зидовудина и его глюкуронида.

Аспирин, кодеин, морфин, индометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофибрат, дапсон, изопринозин и некоторые другие лекарственные препараты могут изменять метаболизм зидовудина в результате конкурентного угнетения образования его глюкуронида или непосредственного подавления метаболизма зидовудина микросомальными ферментами печени. Перед назначением этих препаратов в сочетании с Комбивиром, особенно для длительного лечения, необходимо оценить возможные лекарственные взаимодействия.

Одновременное применение, особенно для острой терапии, потенциально нефротоксичных или миелосупрессивных препаратов (например системное введение пентамидина, дапсона, пириметамина, ко-тримоксазола, амфотерицина, флуцитозина, ганцикловира, интерферона, винкристина, винбластина и доксорубицина) также может повышать вероятность проявления побочных эффектов зидовудина. При одновременном назначении Комбивира и любого из этих препаратов следует тщательно контролировать функцию почек и гематологические показатели и при необходимости снижать дозу одного или нескольких препаратов.

Рибавирин блокирует противовирусную активность зидовудина in vitro, поэтому одновременно применять рибавирин и Комбивир не рекомендуется.

Несмотря на прием Комбивира, у некоторых пациентов могут развиваться инфекции, вызываемые условно-патогенными микроорганизмами, поэтому иногда требуется назначение дополнительной терапии с целью профилактики инфекций. Для такой профилактики применяют ко-тримоксазол, пентамидин в форме аэрозоля, пириметамин и ацикловир. Ограниченные данные клинических испытаний свидетельствуют об отсутствии выраженного увеличения частоты побочных эффектов зидовудина при его применении одновременно с этими препаратами.

Пробенецид, по некоторым данным, увеличивает средний T1/2 зидовудина и площадь под фармакокинетической кривой в результате угнетения образования глюкуронида. В присутствии пробенецида снижается почечная экскреция глюкуронида и, возможно, самого зидовудина.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи. Взрослым и детям старше 12 лет по 1 табл. 2 раза в сутки.

В тех случаях, когда необходимо снизить или уменьшить дозу Комбивира или отменить один из его компонентов (ламивудин или зидовудин), можно применять отдельные препараты ламивудина (Эпивир ТриТиСи) или зидовудина (Ретровир АЗиТи).

Пациентам с почечной недостаточностью (Cl креатинина 50 мл/мин), тяжелой печеночной недостаточностью, выраженной анемией (уровень гемоглобина менее 9 г/дл или 5,59 ммоль/л) или нейтропенией (число нейтрофилов менее 1,0 109/л) рекомендуется назначать отдельные препараты ламивудина и зидовудина (требуется индивидуальный подбор доз препаратов).

Специфических данных по применению Комбивира у лиц пожилого возраста нет.

Передозировка

Лечение: проведение стандартной поддерживающей терапии, непрерывного гемодиализа (однако соответствующего клинического опыта пока нет). По-видимому, гемодиализ и перитонеальный диализ малоэффективны при выведении из организма зидовудина, но ускоряют элиминацию его метаболита (глюкуронида).

Меры предосторожности

Следует помнить о возможности взаимодействия Комбивира с другими лекарственными препаратами, особенно с теми, которые выводятся преимущественно почками.

При лечении пожилых пациентов рекомендуется соблюдать особую осторожность, учитывая возрастные изменения, например изменения гематологических показателей и нарушение функции почек.

При развитии побочных эффектов (появление признаков панкреатита, изменение клеточного состава крови, быстрое нарастание уровня аминотрансфераз, прогрессирование гепатомегалии, метаболический ацидоз неизвестной этиологии и др.) терапию рекомендуется прекратить и назначить отдельно ламивудин или зидовудин. Больным с почечной недостаточностью, нарушениями функции печени также следует принимать отдельные компоненты препарата. Необходимо соблюдать осторожность при комбинировании с ко-тримоксазолом при почечной недостаточности, при гепатомегалии, гепатите, запущенном циррозе печени (обусловленным хроническим гепатитом B) или факторах риска, предрасполагающих к ее поражению.

Гематологические осложнения. У пациентов с запущенной клинически выраженной ВИЧ-инфекцией, получающих Комбивир, необходимо проводить тщательный регулярный контроль гематологических показателей (высока вероятность развития анемии, нейтропении и лейкопении (последняя обычно является вторичной по отношению к нейтропении). Указанные гематологические изменения обычно появляются не раньше, чем через 4 6 нед от начала терапии. Частота проведения анализов крови не реже 1 раза в 2 недели в течение первых 3 мес терапии, а затем не реже 1 раза в месяц.

У пациентов с ранней стадией ВИЧ-инфекции побочные эффекты со стороны системы крови отмечаются редко. Анализы крови можно делать реже, ориентируясь на общее состояние пациентов, например один раз в 1 3 мес. При снижении уровня гемоглобина более чем на 25% по сравнению с исходным или уменьшении числа нейтрофилов более чем на 50% по сравнению с исходным, контроль анализов крови следует проводить чаще.

У некоторых пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, возникает перераспределение/накопление жировой ткани, включая центральное ожирение, отложение жира в области остистых отростков 6 7 шейных позвонков, похудание конечностей и лица, увеличение молочных желез, повышение уровней сывороточных липидов и глюкозы крови. Хотя один или несколько из перечисленных выше побочных эффектов, связанных с общим синдромом, который часто называют липодистрофией, могут вызывать все препараты классов «ингибиторы протеазы» и «нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы», данные свидетельствуют о существовании различий между отдельными представителями указанных классов препаратов в способности вызывать эти побочные эффекты.

Следует отметить также, что синдром липодистрофии имеет многофакторную этиологию; например стадия ВИЧ-инфекции, пожилой возраст и продолжительность антиретровирусной терапии играют важную, возможно синергичную роль.

Отдаленные последствия указанных побочных эффектов в настоящее время неизвестны.

Клиническое обследование пациентов должно включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Следует измерять уровни сывороточных липидов и глюкозы крови. Нарушения липидного обмена необходимо лечить, руководствуясь их клиническими проявлениями.

Комбивир следует применять с осторожностью у пациентов с запущенным циррозом печени, обусловленным хроническим гепатитом В, поскольку в редких случаях возможно развитие обострения гепатита при отмене ламивудина.

Особые указания

Лечение Комбивиром должны проводить врачи, имеющие опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Лечение не предотвращает риск передачи ВИЧ другим людям при половых сношениях или переливании инфицированной крови.

Производитель

Глаксо Оперэйшенс Лимитед, Великобритания.

Условия хранения препарата Комбивир

При температуре не выше 30 C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Комбивир

2 года.

Синонимы нозологических групп