Кетилепт

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Антипсихотическое средство (нейролептик) [Нейролептики]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• F20 Шизофрения
• F29 Неорганический психоз неуточненный
• F31.1 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании без психотических симптомов
• F31.2 Биполярное аффективное расстройство, текущий эпизод мании с психотическими симптомами
• F31.9 Биполярное аффективное расстройство неуточненное
• F32 Депрессивный эпизод

Состав

Описание лекарственной формы

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы «Е» на одной стороне и числа «201» на другой, без или почти без запаха.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 100 мг: белые или почти белые, круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы «Е» и числа «202» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 150 мг: розовые, круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы «Е» и числа «203» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 200 мг: темно-розовые, круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы «Е» и числа «204» — на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 300 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой, с гравировкой буквы «Е» и числа «205» на одной стороне таблетки, без или почти без запаха.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антипсихотическое.

Фармакодинамика

Механизм действия. Кветиапин является атипичным антипсихотическим препаратом, который проявляет более высокое сродство к рецепторам серотонина (5НТ2), чем к рецепторам дофамина D1 и D2 головного мозга. Кветиапин также обладает более высоким сродством к гистаминовым и 1-адренорецепторам и меньшим по отношению к 2-адренорецепторам. Не обнаружено заметного сродства кветиапина к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам. В стандартных тестах кветиапин проявляет антипсихотическую активность.

Фармакодинамические эффекты

Результаты изучения экстрапирамидных симптомов (ЭПС) у животных выявили, что кветиапин вызывает слабую каталепсию в дозе, эффективно блокирующей дофаминовые D2-рецепторы. Кветиапин вызывает селективное уменьшение активности мезолимбических А10 дофаминергических нейронов в сравнении с А9 нигростриарными нейронами, вовлеченными в моторную функцию.

В ходе клинических исследований не выявлено различий между применением кветиапина (в дозе 75 750 мг/сут) и плацебо по частоте возникновения случаев экстрапирамидной симптоматики и по сопутствующему использованию антихолинергических препаратов. Кветиапин не вызывает длительного повышения концентрации пролактина в плазме крови. В многочисленных исследованиях с фиксированной дозой не выявлено различий в уровне пролактина при использовании кветиапина или плацебо.

В клинических исследованиях кветиапин показал эффективность при лечении и позитивных, и негативных симптомов шизофрении.

Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ2 и D2 продолжается до 12 ч после приема препарата.

Фармакокинетика

При пероральном применении кветиапин хорошо всасывается из ЖКТ и активно метаболизируется в печени. Основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью.

Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. T1/2 составляет около 7 ч. Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Фармакокинетика кветиапина линейная, различий фармакокинетических показателей у мужчин и женщин не наблюдается.

Средний клиренс кветиапина у пожилых пациентов на 30 50% меньше, чем у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет.

Средний плазменный клиренс кветиапина меньше приблизительно на 25% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30 мл/мин/1,73м2) и у пациентов с поражением печени (стабилизированный алкогольный цирроз), но индивидуальные показатели клиренса находятся в пределах, соответствующих таковым у здоровых людей.

Приблизительно 73% кветиапина выводится с мочой и 21% с фекалиями. Менее 5% кветиапина не подвергается метаболизму и выводится в неизмененном виде почками или с фекалиями. Установлено, что CYP3A4 является ключевым ферментом метаболизма кветиапина, опосредованного цитохромом Р450.

В исследовании фармакокинетики кветиапина в различной дозировке показано, что при назначении кветиапина до приема кетоконазола или одновременно с кетоконазолом, происходит увеличение Cmax и AUC кветиапина, в среднем, на 235 и 522% соответственно, а также уменьшение клиренса кветиапина, в среднем, на 84%. T1/2 кветиапина увеличивался, но среднее Tmax не изменялось.

Кветиапин и некоторые его метаболиты обладают слабой ингибирующей активностью по отношению к ферментам цитохрома Р450 1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4, но только при концентрации, в 10 50 раз превышающей концентрации, наблюдаемые при обычно используемой эффективной дозировке 300 450 мг/сут.

Основываясь на результатах in vitro, не следует ожидать, что одновременное назначение кветиапина с другими препаратами приведет к клинически выраженному ингибированию метаболизма других ЛС, опосредованного цитохромом Р450.

Показания препарата Кетилепт®

острые и хронические психозы, включая шизофрению;

лечение маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства;

лечение депрессивных эпизодов от средней до выраженной степени тяжести в структуре биполярного расстройства.

Противопоказания

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

детский возраст (эффективность и безопасность не исследованы).

С осторожностью: у пациентов с кардиоваскулярными и цереброваскулярными заболеваниями или другими состояниями, предрасполагающими к артериальной гипотензии, пожилой возраст, печеночная недостаточность, судорожные припадки в анамнезе.

Применение при беременности и кормлении грудью

Категория по влиянию на плод по FDA С.

Безопасность и эффективность применения кветиапина во время беременности не установлена. Кетилепт® не следует применять при беременности, за исключением случаев, когда польза для матери превышает возможный риск для плода.

Период кормления грудью: неизвестно, выделяется ли кветиапин в грудное молоко у человека. Поэтому кормящим женщинам рекомендуется отказаться от грудного вскармливания во время приема препарата Кетилепт®.

Побочные действия

Самыми частыми побочными эффектами кветиапина являются сонливость, головокружение, сухость во рту, умеренная астения, запор, тахикардия, ортостатическая гипотензия и диспепсия. По суммарным данным клинических исследований, количество пациентов, прекративших прием препарата из-за побочного действия, приблизительно одинаково в группах, получавших плацебо и кветиапин.

Как и в случае применения других антипсихотических средств, во время приема кветиапина отмечены обмороки, злокачественный нейролептический синдром, лейкопения, нейтропения и периферические отеки.

Нежелательные явления, наблюдаемые при введении кветиапина и классифицированные по системам организма, ниже перечислены в таком порядке: очень часто ( 1/10); часто ( 1/10 и 1/100) нечасто ( 1/100 и 1/1000); редко ( 1/1000); очень редко ( 1/10000).

Система крови и лимфы: часто лейкопения3; нечасто эозинофилия; очень редко нейтропения3.

Нарушения иммунной системы: нечасто гиперчувствительность.

Обмен веществ и питание: часто увеличение массы тела4, повышение сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT)5; очень редко гипергликемия1,7, сахарный диабет1,7.

Нарушения функции нервной системы: очень часто головокружение1,6, сонливость2; часто головная боль, тревога, психомоторное возбуждение, тремор, обмороки1,6; нечасто эпилептические припадки1.

Нарушения функции сердца: часто тахикардия1,6.

Сосудистые нарушения: часто ортостатическая гипотензия1,6.

Нарушения дыхания и функций органов грудной полости и средостения: часто ринит, фарингит.

Нарушения функций ЖКТ: часто сухость во рту, запор, диарея, диспепсия, боль в животе.

Нарушения функций репродуктивных органов и молочных желез: редко приапизм.

Общие нарушения и состояние тканей в месте введения: часто легкая астения, периферические отеки; редко злокачественный нейролептический синдром1.

Лабораторные исследования: нечасто повышение уровня ГГТ5, повышение уровня триглицеридов после приема пищи, повышение общего холестерина.

Прочие: боль в пояснице, боль в грудной клетке, субфебрилитет, миалгия, сухость кожи, снижение остроты зрения.

1 См. раздел «Особые указания».

2 Возможна сонливость, особенно на протяжении первых двух недель курса лечения, которая обычно проходит при продолжении применения препарата Кетилепт®.

3 В контролируемых клинических исследованиях кветиапина не отмечено случаев устойчивой тяжелой нейтропении или агранулоцитоза. В период наблюдения после регистрации препарата лейкопения и/или нейтропения проходили после прекращения введения кветиапина. К числу возможных факторов риска лейкопении и/или нейтропении относятся ранее существовавшее снижение числа белых кровяных телец и наличие лекарственной лейкопении и/или нейтропении в анамнезе.

4 Увеличение массы тела преимущественно наблюдается на первых неделях лечения.

5 У некоторых пациентов во время введения кветиапина отмечено бессимптомное повышение уровня сывороточных трансаминаз (АЛТ, ACT) или ГГТ. Это повышение обычно проходило при продолжении введения кветиапина.

6 Как и другие антипсихотические средства с 1-адреноблокирующей активностью, Кетилепт® может вызвать ортостатическую гипотензию с головокружением, тахикардией и (у некоторых пациентов) обмороками, особенно в начальном периоде подбора дозы (см. раздел «Особые указания»).

7 В очень редких случаях во время приема кветиапина отмечены гипергликемия и ухудшение течения ранее существовавшего диабета.

Установлена связь приема кветиапина с вызванным малыми дозами снижением уровней гормона щитовидной железы (Т4 и свободный Т4). Максимальное снижение наступало на протяжении первых двух или четырех недель приема кветиапина, но при длительном курсе лечения дальнейшее снижение не происходило. Почти во всех случаях прекращение приема кветиапина приводило к восстановлению уровней Т4 и свободного Т4 независимо от продолжительности курса лечения.

Менее значительное снижение Т3 и реверсивного Т3 наблюдалось только при более высоких дозах кветиапина.

Уровни ТТГ и тироксин-связывающего глобулина (ТСГ) оставались неизменными. Клинически выраженный гипотиреоз не обнаружен.

Как и другие антипсихотические средства, кветиапин может вызвать удлинение интервала QTc, но в клинических испытаниях этот эффект не был постоянным. Описаны реакции на внезапную отмену препарата (см. «Особые указания»).

Взаимодействие

Требуется особая осторожность при назначении препарата Кетилепт® в сочетании с другими препаратами, действующими на ЦНС.

Результаты исследования in vitro показали, что кветиапин и 9 его метаболитов in vivo являются слабыми ингибиторами метаболических процессов, опосредованных ферментами цитохрома Р450 (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4). CYP3A4 является главным ферментом, осуществляющим опосредованный Р450 метаболизм кветиапина.

Влияние других лекарственных средств на Кетилепт®.

Фенитоин: сочетание препарата Кетилепт® с фенитоином приводит к повышению клиренса кветиапина в плазме, т.к. фенитоин индуцирует изофермент 3А4 цитохрома Р450. Сочетание кветиапина (по 250 мг 3 раза в день) и фенитоина (по 100 мг 2 раза в день) в 5 раз повышало средний клиренс кветиапина после перорального введения.

Для коррекции симптомов шизофрении у пациентов, получающих одновременно кветиапин и фенитоин или другие индукторы печеночных ферментов (например карбамазепин, барбитураты, рифампицин или ГК), могут потребоваться повышенные дозы препарата Кетилепт®. В этих случаях требуется осторожность при отмене фенитоина и/или переходе на вальпроат, который не обладает ферментиндуцирующими свойствами.

Карбамазепин: совместное применение с карбамазепином значительно повышало клиренс кветиапина, что снижало системную экспозицию кветиапина. Вследствие такого взаимодействия может потребоваться применение более высоких доз препарата Кетилепт®.

Ингибиторы Р4503А: совместное применение с кетоконазолом (по 200 мг/сут в течение 4 дней), сильным ингибитором фермента цитохрома Р4503А, снижало клиренс кветиапина после перорального введения на 84%, в результате чего концентрация кветиапина в плазме крови повышалась в среднем на 235%. Поэтому необходима осторожность при сочетании препарата Кетилепт® с кетоконазолом и другими ингибиторами цитохрома Р450, азоловыми противогрибковыми препаратами и макролидными антибиотиками (например итраконазолом, флуконазолом и эритромицином); необходимо соответственное снижение дозы кветиапина.

Циметидин: ежедневное регулярное введение циметидина (по 400 мг 3 раза в день в течение 4 дней), который является неспецифическим ингибитором ферментов, приводило к 20%-ному снижению среднего клиренса кветиапина (по 150 мг 3 раза в день) из плазмы после перорального введения. При одновременном применении препарата Кетилепт® с циметидином нет необходимости изменять дозу препарата Кетилепт®.

Тиоридазин: тиоридазин (по 200 мг 2 раза в день) на 65% повышал клиренс кветиапина (по 300 мг 2 раза в день) из плазмы после перорального введения.

Рисперидон и галоперидол: сочетание кветиапина (по 300 мг 2 раза в день) с галоперидолом (по 7,5 мг 2 раза в день) или рисперидоном (по 3 мг 2 раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Флуоксетин и имипрамин: сочетание кветиапина (по 300 мг 2 раза в день) с антидепрессантом и ингибитором CYP3A4 и CYP2D6 флуоксетином (по 60 мг 1 раз в день) или известным ингибитором CYP2D6 имипрамином (по 75 мг 2 раза в день) не изменяло равновесную фармакокинетику кветиапина.

Влияние препарата Кетилепт® на другие ЛС

Антипирин: многократное ежедневное введение кветиапина (до 750 мг в день при 3-кратном приеме) не вызывало клинически значимых изменений клиренса антипирина или его метаболитов. Это свидетельствует о том, что кветиапин не обладает существенным угнетающим действием на печеночные ферменты, участвующие в метаболизме антипирина, опосредованном цитохромом Р450.

Литий: сочетание кветиапина (по 250 мг 3 раза в день) с литием не влияло на какие-либо фармакокинетические параметры лития в равновесном состоянии.

Лоразепам: средний клиренс лоразепама после приема внутрь (однократной дозы 2 мг) снижался на 20% во время приема кветиапина (по 250 мг 3 раза в день).

Курение не влияло на клиренс кветиапина из плазмы крови.

Клинические исследования показали, что кветиапин потенцирует когнитивные и моторные эффекты алкоголя у больных психозами. Поэтому не следует принимать алкоголь во время курса лечения препаратом Кетилепт®.

Способ применения и дозы

Внутрь, независимо от приема пищи.

Взрослым.

Острые и хронические психозы, включая шизофрению: препарат назначают 2 раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день) и 300 мг (4-й день).

Начиная с 4-го дня обычная эффективная суточная доза препарата Кетилепт® составляет от 300 до 450 мг/сут.

В зависимости от клинического эффекта и переносимости у каждого пациента, дозу можно подбирать (варьировать) в пределах от 150 до 750 мг в сутки. Максимальная рекомендуемая суточная доза 750 мг.

Для лечения острых маниакальных эпизодов в структуре биполярного расстройства: препарат назначают 2 раза в сутки. Суммарная суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 100 мг (1-й день), 200 мг (2-й день), 300 мг (3-й день) и 400 мг (4-й день).

Дальнейший подбор дозы до 800 мг/сут к 6-му дню возможен с повышением не более чем по 200 мг/сут. В зависимости от клинической реакции и переносимости у каждого пациента, дозу можно подобрать в пределах от 200 до 800 мг/сут. Обычная эффективная доза находится в пределах от 400 до 800 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 800 мг/сут.

Для лечения депрессивных эпизодов в структуре биполярного расстройства: Кетилепт® назначают 1 раз в сутки на ночь. Суточная доза в первые 4 дня терапии составляет 50 мг (1-й день), 100 мг (2-й день), 200 мг (3-й день), 300 мг (4-й день). Рекомендуемая доза составляет 300 мг/сут. Максимальная рекомендованная суточная доза составляет 600 мг/сут.

Пожилые пациенты. Рекомендуемая начальная доза — 25 мг в день, а затем дозу следует увеличивать по 25–50 мг в день до достижения эффективной дозы, которая обычно ниже, чем у молодых пациентов. Аналогично, более осторожный подбор дозы и сниженные дозы рекомендуются для ослабленных пациентов или предрасположенных к гипотензивным реакциям.

Дети и подростки. Эффективность и безопасность кветиапина у детей и подростков не установлена.

Почечная и печеночная недостаточность. Рекомендуется начать терапию с 25 мг/сут, затем ежедневно повышать дозу по 25 50 мг до достижения эффективной дозы, в зависимости от клинической реакции пациента и индивидуальной переносимости.

Поддерживающая терапия. Для поддержания ремиссии целесообразно применять самую низкую дозу. Пациентов следует периодически обследовать с целью определения необходимости поддерживающей терапии.

Возобновление прерванного курса лечения у пациентов, ранее получавших кветиапин. При возобновлении терапии менее чем через 1 нед после отмены препарата Кетилепт® прием препарата можно продолжать в дозе, адекватной для поддерживающей терапии. При возобновлении терапии у пациентов, которые не получали Кетилепт® больше 1 нед, следует выполнять правила первоначального подбора дозы и устанавливать эффективную дозу по клинической реакции пациента.

Передозировка

Данные о передозировке кветиапина ограничены.

Симптомы: отмеченные симптомы в основном были следствием усиления известных фармакологических эффектов препарата, таких как сонливость и чрезмерная седация, тахикардия и снижение АД. Крайне редко сообщалось о случаях тяжелой передозировки кветиапина, приводивших к смерти или коме.

Лечение: нет специфических антидотов к кветиапину. В случаях серьезной интоксикации необходимо рассмотреть возможность симптоматической терапии и рекомендуется проводить мероприятия, направленные на поддержание функции дыхания, сердечно-сосудистой системы, обеспечение адекватной оксигенации и вентиляции..

Медицинское наблюдение должно быть продолжено до полного выздоровления пациента.

Особые указания

Сердечно-сосудистые заболевания. Кетилепт® следует с осторожностью применять у пациентов с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, сосудистыми заболеваниями головного мозга или другими состояниями, предрасполагающими к гипотензии.

Кетилепт® может вызвать ортостатическую гипотензию, особенно в начальном периоде уточнения дозы; это чаще происходит у пожилых, чем у молодых пациентов.

Не выявлено взаимосвязи между приемом кветиапина и увеличением QTc-интервала. Однако при назначении кветиапина одновременно с препаратами, удлиняющими интервал QTc, необходимо соблюдать осторожность, особенно у лиц пожилого возраста.

Судорожные припадки. Не выявлено различий в частоте развития судорог у пациентов, принимающих кветиапин или плацебо. Однако также как и при терапии другими антипсихотическими препаратами, рекомендуется соблюдать осторожность при лечении пациентов с наличием судорожных приступов в анамнезе.

Поздняя дискинезия. Кетилепт®, как и другие антипсихотические средства, при длительном применении может вызывать позднюю дискинезию. В случае возникновения признаков и симптомов поздней дискинезии следует рассмотреть вопрос о снижении дозы или отмене препарата Кетилепт®.

Злокачественный нейролептический синдром может быть связан с проводимым антипсихотическим лечением. Клинические проявления синдрома включают в себя гипертермию, измененный ментальный статус, мышечную ригидность, нестабильность вегетативной нервной системы, увеличение уровня КФК. В таких случаях кветиапин должен быть отменен и проведено соответствующее лечение.

Реакции внезапной отмены. Симптомы острой отмены, в т.ч. тошнота, рвота и бессонница, описаны в очень редких случаях, после резкого прекращения приема высоких доз антипсихотических препаратов. Возможны рецидивы симптомов психоза и появление расстройств, связанных с непроизвольными движениями (акатизия, дистония и дискинезия). Поэтому в случае необходимости прекращения приема препарата рекомендуется постепенное снижение дозы.

Непереносимость лактозы. При составлении диеты для пациентов с непереносимостью лактозы следует учитывать, что таблетки, покрытые пленочной оболочкой 25, 100, 150, 200 и 300 мг содержат лактозы соответственно 4,42; 17,05; 25,47; 34,1 и 50,94 мг. Этот препарат не следует назначать пациентам с редкими наследственными нарушениями толерантности к галактозе, наследственным дефицитом лактазы саами или синдромом невсасывания глюкозы-галактозы. Принимая во внимание, что кветиапин, главным образом, влияет на ЦНС, он должен быть использован с осторожностью в комбинации с другими препаратами, обладающими угнетающим действием на ЦНС, или алкоголем.

Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Вследствие влияния на ЦНС, Кетилепт® может вызывать сонливость. Поэтому на первых этапах лечения, в течение индивидуально определяемого периода времени, следует запретить пациенту управление механическими транспортными средствами или опасными механизмами. В дальнейшем степень ограничений следует устанавливать для каждого пациента индивидуально.

Форма выпуска

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25, 100, 150, 200, 300 мг. По 30 или 60 табл. во флаконе из коричневого стекла с полиэтиленовой крышкой с контролем первого вскрытия и с амортизатором гармошкой, 1 фл. упакован в картонную пачку. Или по 10 табл. в блистере из ПВХ/ПВДХ/алюминиевой фольги, по 3 или 6 блистеров упакованы в картонную пачку.

Производитель

ЗАО Фармацевтический завод ЭГИС. 1106, Будапешт, ул. Керестури, 30-38, Венгрия.

Тел.: (36 1) 803-55-55; факс: (36 1) 803-55-29.

Представительство ЗАО «Фармацевтический завод ЭГИС» (Венгрия) в Москве. 121108, Москва, ул. Ивана Франко, 8.

Тел.: (495) 363-39-66.

Условия отпуска из аптек

По рецепту.

Условия хранения препарата Кетилепт®

При температуре не выше 25 C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности препарата Кетилепт®

5 лет.

Синонимы нозологических групп