Рибомустин
хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена);
Рекомендуется более полная информация:
Действующее вещество:Бендамустин* (Bendamustine*)АТХL01AA09 БендамустинФармакологическая группа
Нозологическая классификация (МКБ-10)
Состав и форма выпуска
дозировка 25 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 55 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов. дозировка 100 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 220 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1 или 5 флаконов. Описание лекарственной формыЛиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический. ХарактеристикаПротивоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью. Фармакологическое действиеФармакологическое действие - алкилирующее, противоопухолевое. ФармакодинамикаМеханизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога). Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости. Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами. ФармакокинетикаРаспределение После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м2 бета-фаза элиминации (T1/2 ) составляет 28,3 мин. Vd при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении CSS Vd от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы ( 95%), главным образом с альбумином. Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей. Метаболизм Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1А4, CYP2С9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4. Элиминация и экскреция Среднее значение общего Cl после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м2 составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч. Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин бендамустин дигидроксибендамустин окисленный метаболит N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты. Фармакокинетика у различных групп пациентов Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30 70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин 1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2, Vd и выведения. Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с Cl креатинина 10 мл/мин, в т.ч. находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении Cmax, Tmax, AUC, T1/2, Vd и выведения. Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались. Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы. Показания препарата Рибомустинхронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена); индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии. Противопоказаниягиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость; беременность; лактация; умеренная и выраженная печеночная недостаточность; желтуха; количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл; хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии; инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией; детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности). С осторожностью: легкая печеночная недостаточность; нарушение функции почек. Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином. Побочные действияПри анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий. Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто от 1/100 до 1/10; нечасто от 1/1000 до 1/100; редко от 1/10000 до 1/1000; частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту). Со стороны органов кроветворения и крови: очень часто лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто кровотечения; очень редко гемолиз. Со стороны системы пищеварения: очень часто тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение. Со стороны ССС: часто аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто выпот в полости перикарда; редко острая сосудистая недостаточность; очень редко инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит. Со стороны дыхательной системы: часто нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко фиброз легких, первичная атипичная пневмония. Co стороны нервной системы: очень часто головная боль, головокружение, бессонница; часто нарушение вкуса, тревожность, депрессия; редко повышенная сонливость, афония; очень редко парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит. Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто алопеция; часто кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь. Со стороны костно-мышечной системы: очень часто боль в спине; часто артралгия, боль в конечностях и костях. Со стороны иммунной системы: часто реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко анафилактический шок. Со стороны репродуктивной системы: часто аменорея; очень редко бесплодие. Местные реакции: часто боль в месте инъекции, эритема; редко некроз окружающих тканей. Прочие: очень часто повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто периферические отеки, гипокалиемия; редко сепсис; очень редко синдром лизиса опухоли. ВзаимодействиеНикаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) образуются под действием Р450 CYP1А2. Ингибиторы CYP1А2 (например флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения. Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации. Способ применения и дозыВ/в. При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы. Хронический лимфоцитарный лейкоз Рибомустин 100 мг/м2 в/в в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов). В случае развития гематологической токсичности 3 4-й степени или негематологической токсичности 2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов 1000/мкл и количества тромбоцитов 75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее. Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3 4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м2. Неходжкинская лимфома Монотерапия. Рибомустин 120 мг/м2 в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов). Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3 4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м2. В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м2. Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг/м2 поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин в/в в 1-й день, преднизолон 100 мг/м2 в/в ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла. Применение у пациентов с нарушением функции печени На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови 1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5 10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5 3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше ВГН более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя. Применение у пациентов с нарушением функции почек На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с Cl креатинина 10 мл/мин. Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения. Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5 10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо. ПередозировкаСимптомы: при применении максимальной однократной дозы 280 мг/м2 у пациентов на 7 21-й день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовую тахикардию, изменения сегмента ST и зубца Т и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса. Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен. Особые указанияЛечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами. На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю, контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов. Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14 20-й день, восстановление через 3 5 нед. При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек. В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену. Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом. Условия отпуска из аптекПо рецепту. Условия хранения препарата РибомустинВ защищенном от света месте, при температуре не выше 25 C. Хранить в недоступном для детей месте. Срок годности препарата Рибомустин3 года. Синонимы нозологических групп
|
Источник: rlsnet.ru