Ревлимид

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Иммуномодулирующее средство [Другие противоопухолевые средства]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C90.0 Множественная миелома

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы 5 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №2, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «5 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 10 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса бледно-желтого цвета и крышечки сине-зеленого цвета, с маркировкой черного цвета «10 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 15 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса белого или практически белого цвета и крышечки голубого цвета, с маркировкой черного цвета «15 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Капсулы 25 мг: непрозрачные, твердые, желатиновые №0, цилиндрической формы, состоящие из корпуса и крышечки белого или практически белого цвета, с маркировкой черного цвета «25 mg» (на корпусе) и «REV» (на крышечке).

Содержимое капсул: порошок от практически белого до бледно-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - иммуномодулирующее.

Фармакодинамика

Ревлимид (леналидомид) является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов (IMiDsSM), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли- (ФНО-alpha;), ИЛ-1 , ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности ЦОГ-2.

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона -1 , а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD34+ стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro. Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством PC-3 клеток опухоли предстательной железы.

Клиническая эффективность и безопасность Ревлимида была подтверждена результатами двух мультицентровых рандомизированных исследований III фазы, в которых больные множественной миеломой получали Ревлимид совместно с дексаметазоном или один дексаметазон в качестве 2-й линии терапии. По всем критериям эффективности, включая процент полного и частичного ответов, комбинированная терапия Ревлимидом и дексаметазоном превосходила монотерапию дексаметазоном.

Фармакокинетика

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм S( ) и R(+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом Cmax достигается через 0,5–2 ч после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Cmax и AUC повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. Cmax и AUC повышаются пропорционально как при однократном, так и при повторном приеме препарата. По данным Cmax и AUC, экспозиция леналидомида у больных множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации (Cl/F) у больных множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение

In vitro связывание 14С-леналидомида с белками плазмы больных множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 23 и 29% соответственно.

Леналидомид присутствует в семенной жидкости ( 0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, т.к. 82% его дозы выделяется почками в неизмененном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5 25 мг/день) T1/2 препарата составляет примерно 3 ч у здоровых добровольцев и больных множественной миеломой.

Cmax не различается у пациентов с нормальной и с нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение Cl креатинина ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC. T1/2 леналидомида повышается примерно с 3,5 ч (у пациентов с Cl креатинина выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 ч (у пациентов с Cl креатинина менее 50 мл/мин). Коррекция дозы Ревлимида у пациентов с почечной недостаточностью приведена далее (см. «Способ применения и дозы»). Данных о поступлении леналидомида в грудное молоко нет. Фармакокинетика леналидомида у больных с нарушением функции печени не изучалась.

Показания препарата Ревлимид

Лечение (в комбинации с дексаметазоном) больных с множественной миеломой, которые получили, по крайней мере, одну линию терапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата;

сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»);

невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания»;

беременность и период кормления грудью;

наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы или нарушенное всасывание глюкозы-галактозы, т.к. капсулы Ревлимида содержат лактозу;

детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

С осторожностью: пожилые больные с почечной недостаточностью (см. также «Способ применения и дозы»); больные множественной миеломой, принимающие леналидомид вместе с дексаметазоном, т.к. препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также гормонозаместительная терапия могут повышать риск тромбозов (см. также «Побочные действия» и «Особые указания»).

Побочные действия

У больных, получающих Ревлимид/дексаметазон, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), мышечная слабость (27,2%), астения (17,6%), запоры (23,5%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), анемия (17,0%), диарея (14,2%) и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

- венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии);

- нейтропения 4-й степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы Ревлимида/дексаметазона.

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100, 1/10); нечасто ( 1/1000, 1/100), редко ( 1/10000, 1/1000) и очень редко ( 1/10000, включая единичные случаи), частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Частота суммарных побочных реакций, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто пневмония, инфекции верхних дыхательных путей; часто сепсис, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические), синусит.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: нечасто базалиома, плоскоклеточный рак кожи1,2.

Cо стороны крови и лимфатической системы: очень часто тромбоцитопения2, нейтропения2, анемия, геморрагические нарушения2, лейкопения; часто панцитопения; нечасто гемолиз, аутоиммунная гемолитическая анемия, гемолитическая анемия.

Cо стороны иммунной системы: нечасто реакции гиперчувствительности2.

Со стороны эндокринной системы: часто гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто гипокалиемия, снижение аппетита; часто гипомагниемия, гипокальциемия, обезвоживание.

Нарушения психики: нечасто потеря либидо.

Со стороны нервной системы: очень часто периферическая нейропатия (за исключением двигательной нейропатии), головокружение, тремор извращение вкуса, головная боль; часто атаксия, нарушение равновесия.

Со стороны органа зрения: очень часто нечеткость зрения; часто снижение остроты зрения, катаракта.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто глухота (в т.ч. тугоухость), шум в ушах.

Со стороны сердца: часто мерцательная аритмия, брадикардия; нечасто аритмия, удлинение сегмента QT, трепетание предсердий, желудочковая экстрасистолия.

Со стороны сосудов: очень часто тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)2; часто артериальная гипотензия, артериальная гипертензия, экхимозы2.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, назофарингит, фарингит, бронхит, носовое кровотечение1.

Со стороны ЖКТ: очень часто запор, диарея, тошнота, рвота; часто желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечение и кровотечение при пептической язве)2, боль в животе, сухость во рту, стоматит, дисфагия; нечасто колит, тифлит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто сыпь; часто крапивница, гипергидроз, сухость кожи, кожный зуд, гиперпигментация кожи, экзема; нечасто нарушение цвета кожи, реакции фотосенсибилизации.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто мышечные судороги, боль в костях, боль и дискомфорт со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани; часто припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто гематурия1, задержка мочи, недержание мочи; нечасто приобретенный синдром Фанкони.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто эректильная дисфункция.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто утомляемость, отеки (включая периферические), лихорадка, гриппоподобный синдром (включающий лихорадку, миалгию, скелетно-мышечную боль, головную боль и озноб); часто боль в груди, летаргия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто ушиб1.

Частота реакций 3 4-й степени тяжести, отмечавшихся в клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто пневмония, бактериальные, вирусные и грибковые инфекции (включая оппортунистические).

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто тромбоцитопения2, нейтропения2, лейкопения; часто фебрильная нейтропения, анемия; нечасто гиперкоагуляция, коагулопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: часто гипокалиемия, гипокальциемия, гипофосфатемия.

Нарушения психики: часто депрессия.

Со стороны нервной системы: часто инсульт, головокружение, обморок; нечасто внутричерепное кровоизлияние1, транзиторная ишемическая атака, ишемия головного мозга.

Со стороны органа зрения: часто катаракта; нечасто слепота.

Со стороны сердца: часто инфаркт миокарда2, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, тахикардия.

Со стороны сосудов: очень часто тромбоэмболические нарушения (преимущественно тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии)2; нечасто ишемия, периферическая ишемия, тромбоз внутричерепного венозного синуса.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто респираторный дистресс-синдром.

Со стороны ЖКТ: часто диарея, запор, тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто отклонение значений функциональных проб печени от нормы.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: очень часто мышечная слабость, боль в костях; нечасто припухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто почечная недостаточность; нечасто тубулярный почечный некроз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто повышенная утомляемость.

Сводные данные о побочных реакциях, выявленных в период пострегистрационного периода мониторинга у пациентов, принимавших леналидомид

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования: редко синдром распада опухоли.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна интерстициальный пневмонит.

Со стороны ЖКТ: частота неизвестна панкреатит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто ангионевротический отек; редко синдром Стивенса-Джонсона (ССД)2, токсический эпидермальный некролиз (ТЭН).

1 подробная информация представлена в конце данного раздела;

2 ниже приведено описание отмеченных побочных реакций.

Тератогенность

Леналидомид является структурным аналогом талидомида вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4-й степени тяжести (у 5,1% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4-й степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо 0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени тяжести (соответственно 9,9 и 1,4% у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3 и 0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии (см. «Взаимодействие»). Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствии системно-органным классам: со стороны крови и лимфатической системы; со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны ЖКТ (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы); травмы, интоксикации и осложнения манипуляций (ушибы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Описана возможная кросс-реактивность между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном, по сравнению с контролем, представляли главным образом базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Взаимодействие

Эритропоэтические средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Взаимное влияние на метаболизм леналидомида и других препаратов маловероятно в связи с тем, что леналидомид не метаболизируется с помощью системы цитохрома Р450.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (Cmax дигоксина составляла 114%, a AUCo 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с Ревлимидом, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Варфарин

Не отмечено взаимное влияние на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Способ применения и дозы

Внутрь, не разламывая, не открывая капсулы, не разжевывая, каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком, запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза Ревлимида составляет 25 мг 1 раз в день в 1 21-й дни повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1 4-й, 9 12-й и 17 20-й дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1 4-й дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Модификация дозы должна производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема Ревлимида прошло менее 12 ч, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 ч пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза Ревлимида должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов 1 109/л и/или количество тромбоцитов 75 109/л, или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов 30 109/л.

Модификация дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены (табл. 1 и 2) возможности модификации дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3-й и 4-й степени тяжести, связь которых с применением Ревлимида нельзя исключить.

Пошаговое снижение дозы. Начальная доза 25 мг; доза 1-го уровня 15 мг; доза 2-го уровня 10 мг; доза 3-го уровня 5 мг.

Таблица 1

Тромбоцитопения

Таблица 2

Нейтропения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту фактора роста.

Дети и подростки. Безопасность и эффективность леналидомида у пациентов младше 18 лет не установлена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Фармакокинетика леналидомида у пожилых больных не изучалась. В ходе клинических исследований леналидомид назначался больным в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте старше 65 лет, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить б льшую чувствительность к препарату больных старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых больных вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Применение у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика леналидомида не изучалась у больных с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным дать рекомендации относительно коррекции дозы у этой категории больных.

Применение у пациентов с нарушением функции почек. Леналидомид выделяется главным образом почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении Ревлимида пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям (табл. 3).

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек не требуется изменение дозы Ревлимида. В таблице 3 представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Таблица 3

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующая модификация дозы у больных с нарушениями функции почек должна базироваться на индивидуальной переносимости лечения, как указывалось ранее.

Передозировка

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг, а в исследованиях воздействия однократной дозы до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение: в случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия.

Особые указания

Лечение Ревлимидом необходимо проводить под наблюдением гематолога или химиотерапевта.

Леналидомид структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Ревлимид применяется во время беременности (см. «Противопоказания»). Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Ревлимид следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций.

В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин, недетородного возраста

Женщина-пациентка или сексуальный партнер мужчины-пациента не считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- возраст 50 лет и длительность естественной аменореи 1 года;*

- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

*аменорея вследствие противораковой терапии не исключает наличие детородного потенциала.

Применение леналидомида у женщин детородного возраста противопоказано в тех случаях, если пациентка не соответствует одному из следующих требований:

- информированность о возможном тератогенном действии Ревлимида на нерожденного ребенка;

- понимание необходимости непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после лечения Ревлимидом;

- даже в случае аменореи соблюдение всех правил эффективной контрацепции;

- способность к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

- знание и понимание возможных последствий беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

- понимание необходимости незамедлительного приема Ревлимида после получения отрицательных результатов теста на беременность;

- осознание необходимости проведения теста и выполнение теста на беременность каждые 4 нед;

- пациентка должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения Ревлимидом.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения у здоровых добровольцев (см. «Фармакокинетика»).

В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (с нарушениями функции почек), все мужчины, принимающие Ревлимид, должны соблюдать следующие требования:

- понимание возможного риска тератогенного действия препарата Ревлимид при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной детородного возраста;

- понимание необходимости использования презервативов при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами детородного возраста, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, при перерыве в лечении и в течение 1 нед после завершения лечения.

Врач, назначающий лечение препаратом Ревлимид женщинам детородного возраста, должен быть уверен:

- в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности, включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;

- в получении информированного согласия пациентки об обязательном соблюдении ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции

Женщины детородного возраста должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время терапии Ревлимидом и в течение 4 нед после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся: подкожные гормональные импланты; внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел; депо-препараты медроксипрогестерона ацетата; перевязка маточных труб; вазэктомия у партнера (подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости); прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения Ревлимидом и дексаметазоном. Для эффектив