Джевтана

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Противоопухолевое средство, алкалоид [Противоопухолевые средства растительного происхождения]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• C61 Злокачественное новообразование предстательной железы
• C79.8 Вторичное злокачественное новообразование других уточненных локализаций

Состав

Описание лекарственной формы

Концентрат для приготовления раствора для инфузий прозрачная маслянистая жидкость от желтого до коричневато-желтого цвета.

Растворитель прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противоопухолевое.

Фармакодинамика

Кабазитаксел является противоопухолевым средством, которое действует путем разрушения клеточной сети микротрубочек. Кабазитаксел связывается с тубулином, способствует сборке тубулина в микротрубочки и одновременно ингибирует их разборку. Это приводит к стабилизации микротрубочек, что в итоге ингибирует митотическую и интерфазную активность клетки.

Кабазитаксел продемонстрировал широкий спектр противоопухолевой активности в отношении поздних стадий опухолей человека, ксенотрансплантированных мышам. Кабазитаксел активен в отношении чувствительных к доцетакселу опухолей. Кроме этого, кабазитаксел показал активность в отношении опухолевых моделей, нечувствительных к химиотерапии, включая доцетаксел.

Оценка эффективности и безопасности препарата Джевтана® в комбинации с преднизоном или преднизолоном была проведена у пациентов с гормонорезистентным метастатическим раком предстательной железы, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в общей сложности 755 пациентов).

Больные получали кабазитаксел в дозе 25 мг/м2 в/в каждые 3 нед в течение максимум 10 циклов в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут. В группе сравнения пациенты получали митоксантрон в дозе 12 мг/м2 в/в каждые 3 нед в сочетании с ежедневным приемом внутрь преднизона или преднизолона в дозе 10 мг/сут.

Общая выживаемость была более продолжительной в группе кабазитаксела с 30% снижением риска смерти в сравнении с группой митоксантрона (медиана выживаемости 15,1 (14,1 16,3) и 12,7 (11,6 13,7) мес соответственно).

Наблюдалось увеличение продолжительности выживаемости до прогрессирования заболевания в группе препарата Джевтана® по сравнению с группой митоксантрона 2,8 (2,4 3,0) мес против 1,4 (1,4 1,7) мес соответственно.

Имелась достоверно большая частота ремиссий заболевания, составляющая 14,4% у пациентов, получавших препарат Джевтана®, по сравнению с 4,4% у пациентов в группе митоксантрона.

Не было статистически значимых различий в обеих группах в отношении прогрессирования боли или ремиссии боли.

Фармакокинетика

Популяционный анализ фармакокинетических показателей проводился у 170 пациентов, включая пациентов с местнораспространенными с лидными опухолями, метастатическим раком молочной железы и метастатическим раком предстательной железы. Эти пациенты получали дозы кабазитаксела в диапазоне 10 30 мг/м2 еженедельно или каждые 3 нед.

Абсорбция. После одночасовой в/в инфузии кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 у пациентов с метастатическим раком предстательной железы Cmax кабазитаксела в плазме крови достигалась к концу одночасовой инфузии, среднее значение Cmax составляло 226 нг/мл. Среднее значение AUC составляло 991 нг ч/мл.

У пациентов с местнораспространенными с лидными опухолями не наблюдалось больших отклонений в дозопропорциональности концентраций кабазитаксела в плазме крови в диапазоне доз 10 30 мг/м2.

Распределение. Vss составлял 4870 л (2640 л/м2 для пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2). In vitro связь кабазитаксела с человеческими сывороточными белками составляла 89 92% и была ненасыщаемой до концентрации 50000 нг/мл, которая превышает Cmax, наблюдавшуюся при клиническом применении препарата. Кабазитаксел, главным образом, связывается с сывороточным альбумином (82%) и липопротеидами. In vitro в человеческой крови соотношения концентрации в крови и концентрации в плазме крови находятся в диапазоне 0,9 0,99, что указывает на одинаковое распределение кабазитаксела в крови и плазме крови.

Исследования на животных показали, что кабазитаксел и его метаболиты экскретируются в грудное молоко, а кабазитаксел проникает через плацентарный барьер.

Метаболизм. Кабазитаксел интенсивно метаболизируется в печени ( 95%), главным образом, с помощью изофермента CYP3A4 (80 90%). Кабазитаксел является основным соединением, циркулирующим в плазме крови. Помимо него в плазме крови было идентифицировано 7 метаболитов (включая 3 активных, образующихся в результате О-деметилирования). Концентрация в плазме крови главного из них составляет 5% от концентрации в плазме крови неизмененного кабазитаксела. Около 20 метаболитов кабазитаксела выводятся почками (с мочой) и кишечником (с калом).

Потенциальный риск ингибирования кабазитакселом в клинически значимых концентрациях печеночного метаболизма возможен в отношении препаратов, которые, главным образом, являются субстратами изофермента CYP3A. Однако отсутствует какой-либо потенциальный риск ингибирования метаболизма препаратов, которые являются субстратами других изоферментов CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1 и 2D6), а также отсутствует потенциальный риск индукции кабазитакселом метаболизма препаратов, являющихся субстратами изоферментов CYP1A, CYP2C9 и CYP3A.

Мощные индукторы или ингибиторы изофермента CYP3A могут изменять плазменные концентрации кабазитаксела в плазме крови, т.к. кабазитаксел в основном метаболизируется с помощью изофермента CYP3A.

Преднизолон или преднизон, принимаемые в дозе 10 мг/сут, не изменяют фармакокинетику кабазитаксела.

In vitro кабазитаксел не ингибирует белки множественной резистентности к химиотерапевтическим препаратам (MRP1 и MRP2). Кабазитаксел ингибирует транспорт Р-гликопротеина (P-gP) (субстраты дигоксин, винбластин) и белков резистентности к химиотерапевтическим препаратам при раке молочной железы (BCRP) (субстрат метотрексат) в концентрациях, в 38 раз превышающих концентрации, наблюдаемые в клинических условиях. Поэтому риск взаимодействия кабазитаксела в дозе 25 мг/м2 с субстратами MRP, (P-gP) и BCRP in vivo маловероятен.

Выведение. После одночасовой в/в инфузии 14C-кабазитаксела (меченного радиоизотопом кабазитаксела) в дозе 25 мг/м2 онкологическим больным приблизительно 80% введенной дозы выводится в течение 2 нед. Кабазитаксел, главным образом, выводится из организма через кишечник (с калом) в виде многочисленных метаболитов (76% дозы); в то время как почечная экскреция кабазитаксела и его метаболитов составляет менее 4% от введенной дозы (2,3% введенной дозы выводится с мочой в неизмененном виде).

Кабазитаксел имеет высокий плазменный клиренс, составляющий 48,5 л/ч (26,44 л/ч/м2 у пациентов с медианой площади поверхности тела, составляющей 1,84 м2), и длительный T1/2, составляющий 95 ч.

Специальные группы больных

Больные пожилого возраста. При популяционном анализе фармакокинетических данных пациентов в возрасте 65 лет и старше не наблюдалось какого-либо влияния возраста на фармакокинетику кабазитаксела.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность препарата Джевтана® у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Печеночная недостаточность. Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Однако в связи с тем, что кабазитаксел выводится из организма в основном метаболическим путем, у пациентов с печеночной недостаточностью можно ожидать увеличения системной экспозиции кабазитаксела.

Почечная недостаточность. Кабазитаксел незначительно выводится почками (2,3% от дозы). Никаких официальных фармакокинетических исследований кабазитаксела у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Однако популяционный фармакокинетический анализ, проведенный по данным 170 пациентов, в составе которых было 14 пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина в пределах 30 50 мл/мин) и 59 пациентов с почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50 80 мл/мин), показал, что почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести не оказывала существенного влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Показания препарата Джевтана®

Гормонорезистентный метастатический рак предстательной железы у пациентов, ранее получавших химиотерапию с включением доцетаксела (в комбинации с преднизолоном или преднизоном).

Противопоказания

тяжелые реакции гиперчувствительности на кабазитаксел или другие таксаны, или вспомогательные вещества препарата (полисорбат 80) в анамнезе;

количество нейтрофилов в периферической крови 1500/мм3;

печеночная недостаточность (билирубин 1 ВГН, АСТ и/или АЛТ 1,5 ВГН);

одновременная вакцинация вакциной к желтой лихорадке (см. «Взаимодействие»);

беременность и период лактации;

детский и подростковый возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: пациенты с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30 50 мл/мин) (ограниченность клинических данных по применению препарата), тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности (отсутствие клинических данных по применению препарата) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения); пациенты с содержанием гемоглобина в периферической крови 10 г/дл; пациенты с состояниями или заболеваниями, которые делают их предрасположенными к развитию нейтропении и/или увеличению осложнений при продолжительной нейтропении (возраст старше 65 лет, низкие показатели общего состояния, низкая масса тела, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении; предшествующая интенсивная лучевая терапия, другие серьезные сопутствующие заболевания) (требуется тщательный медицинский контроль во время лечения, возможно профилактическое введение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ).

Побочные действия

Безопасность препарата Джевтана® в комбинации с преднизолоном или преднизоном оценивалась у 371 пациента с гормонорезистентным раком предстательной железы.

Медиана полученных пациентами циклов препарата Джевтана® составляла 6 циклов. Очень часто встречающимися ( 10 %) неблагоприятными побочными реакциями (НПР) всех степеней тяжести были: анемия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, диарея, слабость, тошнота, рвота, запор, астения, абдоминальные боли, гематурия, боли в позвоночнике, артралгия, анорексия, пирексия, одышка, кашель и алопеция. Часто встречающимися ( 5%) неблагоприятными реакциями 3-й степени тяжести при применении препарата Джевтана® были нейтропения, лейкопения, анемия, фебрильная нейтропения, диарея, периферическая нейропатия (включая периферическую сенсорную и моторную нейропатии), слабость и астения.

Прекращение лечения вследствие развития НПР имело место у 68 пациентов (18,3%), получавших препарат Джевтана®. Наиболее часто встречающейся неблагоприятной реакцией, приводящей к прекращению лечения препаратом Джевтана®, была нейтропения.

Ниже представлены НПР, классифицированные в соответствии с терминами системно-органной классификации Медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности (MedDRA) и градациями частоты возникновения НПР ВОЗ. В пределах каждой группы по частоте встречаемости НПР, они даны в порядке уменьшения их серьезности. Тяжесть НПР классифицировалась в соответствии с Общепринятыми терминологическими критериями для неблагоприятных явлений (CTCAE 4.0) (степень тяжести 3 = G 3). Использовались следующие градации частоты возникновения НПР: очень часто 10 %; часто 1 и 10 %; нечасто 0,1 и 1 %; редко 0,01 и 0,1 %; очень редко 0,01 %; неизвестная частота (по имеющимся данным определить частоту встречаемости НПР не представляется возможным).

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто септический шок (все случаи 3-й степени тяжести); сепсис (все случаи 3-й степени тяжести); целлюлит, инфекции мочевыводящих путей всех степеней тяжести; грипп; цистит; инфекции верхних дыхательных путей; герпес зостер; кандидамикоз; нечасто целлюлит 3-й степени тяжести, цистит 3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто нейтропения всех степеней тяжести, включая нейтропению с клиническими проявлениями 3-й степени тяжести; анемия всех степеней тяжести; лейкопения всех степеней тяжести; тромбоцитопения; часто фебрильная нейтропения, тромбоцитопения 3-й степени тяжести. Нейтропенические инфекции, нейтропенический сепсис и септический шок в некоторых случаях приводили к смертельному исходу. Было показано, что применение Г-КСФ уменьшает частоту возникновения и тяжесть нейтропении.

Нарушения со стороны иммунной системы: часто реакции гиперчувствительности, в т.ч. и тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм.

Нарушения со стороны обмена веществ: очень часто анорексия; часто обезвоживание всех степеней тяжести, гипергликемия, гипокалиемия; нечасто анорексия 3-й степени тяжести, гипергликемия 3-й степени тяжести, гипокалиемия 3-й степени тяжести.

Нарушения психики: часто беспокойство, спутанность сознания.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто дисгевзия (извращение вкуса); часто периферическая нейропатия: периферическая сенсорная нейропатия (парестезия, дизестезия, гипестезия) и периферическая моторная нейропатия; головокружение, головная боль, летаргия, ишиас; нечасто периферическая нейропатия 3-й степени тяжести; периферическая сенсорная нейропатия 3-й степени тяжести, летаргия 3-й степени тяжести, ишиас 3 степени тяжести.

Нарушения со стороны органов зрения: часто конъюнктивит, усиленное слезоотделение.

Нарушения со стороны органов слуха и лабиринтные нарушения: часто звон в ушах, вертиго (чувство отклонения или кружения собственного тела или окружающих предметов).

Нарушения со стороны сердца: часто мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий), тахикардия; нечасто мерцательная аритмия (фибрилляция предсердий) 3-й степени тяжести. При приеме кабазитаксела наблюдались случаи развития сердечной недостаточности (у двух пациентов (0,5%). Один пациент в группе кабазитаксела умер от сердечной недостаточности. Наблюдались фатальные фибрилляция желудочков у 1 пациента (0,3%) и остановка сердца у 2 пациентов (0,5%). Однако ни один из этих случаев не был расценен исследователями, как связанный с кабазитакселом.

Нарушения со стороны сосудов: часто снижение/повышение АД, тромбоз глубоких вен всех степеней тяжести, ортостатическая гипотония, приливы крови к коже лица с чувством жара, гиперемия; нечасто снижение/повышение АД 3-й степени тяжести, ортостатическая гипотония 3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто одышка, кашель; часто одышка 3-й степени тяжести, боль в ротовой полости и полости глотки, пневмония всех степеней тяжести.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто диарея, тошнота, рвота, запор, абдоминальные боли; часто диарея 3-й степени тяжести, тошнота 3-й степени тяжести, рвота 3-й степени тяжести, запор 3-й степени тяжести, абдоминальные боли 3-й степени тяжести, диспепсия, боли в эпигастральной области, геморрой, желудочно-пищеводная рефлюксная болезнь, кровотечение из прямой кишки, сухость во рту, вздутие живота; нечасто кровотечение из прямой кишки 3-й степени тяжести, сухость во рту 3-й степени тяжести, вздутие живота 3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто алопеция; часто сухость кожи, эритема.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто боли в позвоночнике, артралгия; часто боли в позвоночнике 3-й степени тяжести, артралгия 3-й степени тяжести, боли в конечностях всех степеней тяжести, мышечные спазмы, миалгия, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки, боли по боковым поверхностям туловища; нечасто миалгия 3-й степени тяжести, мышечно-скелетные боли в области грудной клетки 3-й степени тяжести, боли по боковым поверхностям туловища 3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто гематурия; часто острая почечная недостаточность всех степеней тяжести; почечная недостаточность всех степеней тяжести; дизурия; почечная колика; гематурия 3-й степени тяжести; поллакиурия; гидронефроз; задержка мочи; недержание мочи; обструкция мочеточников всех степеней тяжести; нечасто почечная колика 3-й степени тяжести, поллакиурия 3-й степени тяжести, гидронефроз 3-й степени тяжести, задержка мочи 3-й степени тяжести.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы: часто боли в области малого таза; нечасто боли в области малого таза 3-й степени тяжести.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто слабость, астения, пирексия; часто слабость 3-й степени тяжести; астения 3-й степени тяжести; пирексия 3-й степени тяжести; периферические отеки; воспаление слизистых оболочек; боли всех степеней тяжести; боли в грудной клетке; отеки; озноб; недомогание; нечасто периферические отеки 3-й степени тяжести, воспаление слизистых оболочек 3-й степени тяжести, боли в грудной клетке 3-й степени тяжести, отеки 3-й степени тяжести.

Лабораторные и инструментальные данные: часто снижение массы тела, увеличение активности АСТ; нечасто увеличение сывороточной концентрации билирубина, увеличение активности АЛТ.

Другие специальные группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Из 371 пациента, получавших препарат Джевтана® в исследовании по лечению рака предстательной железы, 240 пациентов были в возрасте 65 лет и старше, из них 70 пациентов старше 75-летнего возраста. Следующие неблагоприятные реакции, встречались на 5 % чаще у пациентов в возрасте 65 лет и старше по сравнению с пациентами более молодого возраста: слабость, нейтропения с клиническими проявлениями, астения, пирексия, головокружение, инфекции мочевыводящих путей и обезвоживание.

Частота следующих неблагоприятных явлений 3-й степени тяжести была выше у пациентов старше 65-летнего возраста по сравнению с пациентами более молодого возраста: нейтропения по результатам лабораторных анализов, нейтропения с клиническими проявлениями и фебрильная нейтропения.

Взаимодействие

Не проводилось официальных исследований по изучению взаимодействия с другими лекарственными препаратами.

In vitro исследования показали, что кабазитаксел преимущественно метаболизируется с помощью изофермента CYP3A (80 90 %) и ингибирует изофермент CYP3A.

Ингибиторы изофермента CYP3A

Хотя не проводилось официальных исследований по изучению лекарственного взаимодействия, при одновременном применении кабазитаксела с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (такими как кетоконазол, итраконазол, кларитромицин, атазанавир, индинавир, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир, телитромицин, вориконазол) ожидается повышение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных ингибиторов изофермента CYP3A. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении кабазитаксела и умеренных ингибиторов изофермента CYP3A.

Индукторы изофермента CYP3A

Хотя не проводилось официальных исследований по лекарственному взаимодействию, при одновременном применении кабазитаксела с мощными индукторами изофермента CYP3A (такими как фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал) ожидается снижение концентрации кабазитаксела в плазме крови. Поэтому следует избегать одновременного применения кабазитаксела и мощных индукторов изофермента CYP3A. Кроме этого пациенты, получающие кабазитаксел, должны воздерживаться от приема препаратов травы зверобоя.

Преднизолон/преднизон

Преднизолон/преднизон, принимаемые по 10 мг ежедневно, не оказывают влияния на фармакокинетику кабазитаксела.

Варфарин

Кабазитаксел не ингибирует in vitro главный путь биотрансформации варфарина в 7-гидроксиварфарин, который осуществляется с помощью изофермента CYP2C9. Поэтому не ожидается какого-либо фармакокинетического взаимодействия кабазитаксела и варфарина in vivo.

Вакцинации

Применение живых вакцин или ослабленных живых вакцин у пациентов со сниженным в результате лечения химиотерапевтическими препаратами иммунитетом может приводить к развитию серьезных или фатальных инфекций. Следует избегать вакцинации живыми ослабленными вакцинами у пациентов, получающих лечение кабазитакселом. Убитые или инактивированные вакцины применять можно; однако реакция организма на такие вакцины может быть менее выраженной.

Способ применения и дозы

Применение препарата Джевтана® должно проводиться только в специализированных онкологических отделениях под наблюдением врача, имеющего специальную подготовку по противоопухолевой химиотерапии. В отделении должны быть необходимые условия и медикаменты для оказания помощи при возникновении реакций гиперчувствительности, таких как снижение АД и бронхоспазм.

Премедикация

Для уменьшения риска развития и тяжести реакций гиперчувствительности перед введением препарата Джевтана® проводится премедикация следующими вводимыми в/в ЛС:

- антигистаминные средства (дексхлорфенирамин 5 мг или дифенгидрамин 25 мг, или аналогичный препарат в эквивалентных дозах);

- ГКС (дексаметазон 8 мг или эквивалентные дозы другого ГКС);

- блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов (ранитидин или аналогичный препарат в эквивалентных дозах).

Рекомендуется профилактическое применение противорвотных средств внутрь или (при необходимости) внутривенно.

Режим дозирования

Рекомендованная доза препарата Джевтана® составляет 25 мг/м2, которая вводится путем одночасовой в/в инфузии каждые 3 нед в комбинации с приемом внутрь преднизолона (или преднизона) 10 мг ежедневно в течение всего периода лечения препаратом Джевтана®.

Коррекция вводимой дозы

Рекомендуемые изменения вводимой дозы из-за развития неблагоприятных реакций у пациентов, получающих препарат Джевтана®

Если у пациента продолжают возникать какие-либо из указанных выше реакций при введении препарата в дозе 20 мг/м2, лечение препаратом Джевтана® следует прекратить.

Особые группы пациентов

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Джевтана® у детей и подростков до 18 лет в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. Не требуется специальной коррекции режима дозирования при применении препарата Джевтана® у пациентов пожилого возраста.

Пациенты с печеночной недостаточностью. Препарат Джевтана® интенсивно метаболизируется в печени. В качестве меры предосторожности препарат Джевтана® не должен применяться у пациентов с печеночной недостаточностью (сывороточная концентрация билирубина 1 ВГН, АСТ и/или АЛТ 1,5 ВГН).

Пациенты с почечной недостаточностью. Джевтана® выводится почками в минимальной степени. У пациентов с легкой почечной недостаточностью (Cl креатинина: 50 60 мл/мин) коррекции режима дозирования не требуется. Данные по применению препарата у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (Cl креатинина 30 50 мл/мин) ограничены, а у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30 мл/мин) и терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Поэтому лечение таких пациентов следует проводить с осторожностью и под тщательным медицинским контролем во время лечения.

Способ введения

В/в инфузия

Во время введения инфузионного раствора кабазитаксела следует использовать вставленный с систему для в/в инфузий фильтр с номинальным диаметром пор 0,22 мкм. Препарат Джевтана®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, перед добавлением в инфузионный раствор следует всегда разводить прилагаемым растворителем.

Препарат Джевтана® не должен смешиваться с другими лекарственными препаратами и растворами, за исключением 5% раствора декстрозы и 0,9% раствора натрия хлорида. Препарат Джевтана® содержит в своем составе полисорбат 80, который, как известно, увеличивает скорость экстракции ди-(2-этилгексил) фталата из ПВХ. В связи с этим нельзя использовать контейнеры для инфузионных жидкостей из ПВХ и наборы для проведения инфузий из полиуретана для приготовления и введения инфузионного раствора кабазитаксела.

Приготовление раствора для инфузий и обращение с препаратом

Как и при работе с другими противоопухолевыми препаратами, следует соблюдать осторожность и использовать перчатки при работе с препаратом Джевтана® и при приготовлении его инфузионного раствора.

Если раствор препарата Джевтана® на любом этапе работы с ним попал на кожу, следует немедленно и тщательно промыть ее водой с мылом, при попадании на слизистые оболочки, только водой.

Работать с препаратом Джевтана® должен только персонал, владеющий навыками обращения с цитотоксическими препаратами.

Беременные женщины не должны работать с этим препаратом.

Приготовление раствора для инфузий проводится в асептических условиях в 2 этапа.

Этап 1. Первоначальное разведение препарата Джевтана®, концентрат для приготовления раствора для инфузий, прилагающимся растворителем:

- достать флакон концентрата Джевтана® и прилагающийся к нему растворитель. В случае хранения надлежащим образом препарат должен быть прозрачным;

- извлечь все содержимое прилагающегося растворителя с помощью шприца, частично наклонив флакон, и ввести во флакон с концентратом Джевтана®. Для максимального уменьшения пенообразования при введении через иглу во флакон с концентратом растворителя направлять иглу на внутреннюю стенку флакона и вводить растворитель медленно;

- удалить шприц и иглу и перемешать содержимое флакона приблизительно в течение 45 с, осторожно неоднократно переворачивая флакон, до получения прозрачного и гомогенного раствора;

- выдержать полученный раствор в течение нескольких минут (приблизительно в течение 5 мин) и затем проверить раствор на гомогенность и прозрачность. В течение этого времени в норме возможно сохранение небольшого количества пены.

Получившаяся в результате смесь имеет концентрацию кабазитаксела 10 мг/мл (извлекаемый объем составляет 6 мл). Она должна быть немедленно дополнительно разведена для получения раствора для инфузий (см. этап 2).

Этап 2. Приготовление раствора для инфузий:

- извлечь необходимое количество первоначально разведенного препарата Джевтана® (10 мг/мл кабазитаксела) с помощью градуированного шприца (из-за возможности содержания во флаконе пены вводить иглу шприца во время извлечения раствора в середину пробки флакона) и ввести его в стерильный контейнер с инфузионным раствором (кроме контейнера из ПВХ), содержащий 5% раствор декстрозы или 0,9% раствор натрия хлорида. Концентрация инфузионного раствора кабазитаксела должна быть от 0,1 до 0,26 мг/мл. Для введения предписанной дозы может потребоваться более одного флакона первоначально разведенного раствора;

- извлечь шприц и перемешать содержимое инфузионного контейнера или флакона вручную покачивающими движениями.

Как и все другие растворы для парентерального введения, получившийся в результате раствор должен быть визуально осмотрен перед применением. Раствор, в котором содержатся преципитаты, вводить пациенту нельзя, и его следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Инфузионный раствор Джевтана® должен вводиться немедленно. Однако при специальных условиях (см. ниже) время его хранения может быть более продолжительным.

Неиспользованный препарат или расходные материалы должны утилизироваться в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Условия хранения разведенного раствора

Стабильность первоначально разведенного концентрата прилагающимся растворителем. После первоначального разведения препарата Джевтана® прилагающимся растворителем, получившаяся в результате смесь концентрат-растворитель остается химически и физически стабильной в течение 1 ч при хранении при обычной температуре (15 30 C). С микробиологической точки зрения смесь концентрат-растворитель должна использоваться немедленно после приготовления. Если она не использована немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия ее хранения несет пользователь. Обычно ее не следует хранить более 24 ч при температуре 2 8 C, при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Стабильность окончательно разведенного раствора в инфузионной емкости. После окончательного разведения в инфузионной емкости/флаконе химическая и физическая стабильность раствора была продемонстрирована в течение 8 ч при комнатной температуре (включая 1-часовую инфузию) и в течение 48 ч при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения инфузионный раствор должен вводиться немедленно после приготовления. Если он не введен немедленно после приготовления, то ответственность за время и условия его хранения несет пользователь. Обычно его не следует хранить более 24 ч при температуре 2 8 C при условии, что разведение было проведено в контролируемых и валидированных асептических условиях.

В связи с тем, что инфузионный раствор является супернасыщенным, он может со временем кристаллизоваться. В этом случае раствор вводиться не должен и должен быть утилизирован в соответствии с национальными требованиями по утилизации таких веществ.

Передозировка

Симптомы: можно ожидать усиления дозозависимых побочных эффектов, таких как симптомы подавления костномозгового кроветворения и нарушения со стороны ЖКТ.

Лечение: антидот кабазитаксела неизвестен. В случае передозировки пациент должен быть помещен в специализированное отделение под тщательное медицинское наблюдение. После того, как станет известно о передозировке, пациенты должны как можно скорее, начать получать Г-КСФ. Также следует проводить другое симптоматическое лечение.

Особые указания

Реакции гиперчувствительности

Все пациенты перед введением препарата Джевтана® должны получать премедикацию (см. «Режим дозирования и способ применения»).

Пациенты должны тщательно наблюдаться на предмет развития реакций гиперчувствительности, особенно во время первых нескольких минут после начала инфузии кабазитаксела, поэтому необходимо иметь все необходимое оборудование и ЛС для оказания неотложной помощи при снижении АД или развитии бронхоспазма. Могут развиваться тяжелые реакции, такие как генерализованная сыпь/эритема, снижение АД и бронхоспазм. При развитии тяжелых реакций гиперчувствительности требуется немедленное прекращение инфузии кабазитаксела и проведение необходимого лечения. Пациентам, имевшим в анамнезе тяжелую реакцию гиперчувствительности, нельзя проводить повторное введение препарата Джевтана®.

Риск нейтропении

В соответствии с рекомендациями Американского общества клинической онкологии и/или современными утвержденными руководствами для уменьшения риска возникновения или лечения нейтропенических осложнений (фебрильная нейтропения, продолжительная нейтропения или нейтропеническая инфекция) пациенты, получающие препарат Джевтана®, могут с профилактической целью получать Г-КСФ. Следует рассмотреть вопрос о первичной профилактике нейтропении с помощью Г-КСФ у пациентов высокого риска (возраст старше 65 лет, плохое общее состояние, предшествующие эпизоды фебрильной нейтропении, интенсивная предшествующая лучевая терапия, пониженное питание, или другие серьезные сопутствующие заболевания), которые делают пациентов предрасположенными к увеличению осложнений при продолжительной нейтропении. Было пока