Реатаз

Действующее вещество:

АТХ

Фармакологическая группа

• Противовирусное [ВИЧ] средство [Средства для лечения ВИЧ-инфекции]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• B24 Болезнь, вызванная вирусом иммунодефицита человека [ВИЧ], неуточненная

Состав

Описание лекарственной формы

Капсулы, 150 мг: твердые желатиновые, № 1. Крышечка капсулы синяя непрозрачная, корпус капсулы зеленовато-голубой непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «150mg» и голубым «3624».

Капсулы, 200 мг: твердые желатиновые, № 0. Крышечка капсулы синяя непрозрачная, корпус капсулы синий непрозрачный. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «200mg», «3631».

Капсулы, 300 мг: твердые желатиновые, № 00. Крышечка капсулы красного цвета, корпус капсулы синего цвета. На капсуле нанесены надписи белым цветом: «BMS», «300mg», «3622».

Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от белого до светло-желтого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - противовирусное.

Фармакодинамика

Атазанавир является азапептидным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Это вещество селективно ингибирует вирус-специфический процессинг вирусных Gag-Pol протеинов в ВИЧ-инфицированных клетках, предотвращая образование зрелых вирионов и заражение других клеток. В процессе лечения у некоторых пациентов может развиться резистентность (устойчивость) к действию препарата (специфическая резистентность) или к действию как атазанавира, так и других ингибиторов протеазы ВИЧ (перекрестная резистентность).

Резистентность и перекрестная резистентность

Резистентность и перекрестная резистентность к ингибиторам протеазы ВИЧ наблюдалась в различной степени ее проявления. Резистентность к атазанавиру не всегда является препятствием для последовательного применения других ингибиторов протеазы ВИЧ.

Резистентность in vitro (в культуре клеток). Чувствительность к атазанавиру изучали на культуре клеток, выделенных у пациентов, прежде не получавших Реатаз®. Выявлена четкая тенденция к снижению чувствительности к атазанавиру клеток, обнаруживших высокий уровень множественной резистентности к другим ингибиторам протеазы ВИЧ. Напротив, чувствительность к атазанавиру сохранялась у клеток, резистентных только к 1 2 ингибиторам протеазы ВИЧ.

Резистентность in vivo. Исследования показали четкую зависимость развития резистентности от того, получал ли пациент ранее антиретровирусную терапию, и если да, применялся атазанавир в качестве единственного ингибитора протеазы ВИЧ или в комбинации с ритонавиром.

Пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® 400 мг (без ритонавира)

Не выявлено перекрестной резистентности между атазанавиром и ампренавиром. Фенотипический анализ изолированных клеток показал развитие устойчивости, специфической только для атазанавира и сочетавшейся с повышением чувствительности к другим ингибиторам протеаз ВИЧ.

Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг

Исследование эффективности комбинации атазанавир/ритонавир (или атазанавир/лопинавир/ритонавир) у пациентов, ранее не получавших антиретровирусной терапии, показало, что через 96 нед после начала терапии только в одном случае неудачи терапии развилась фенотипическая устойчивость к атазанавиру.

Пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию:

Реатаз® или Реатаз®/ритонавир

В большинстве случаев неудачи терапии на 48-й нед у пациентов развивалась множественная резистентность к различным ингибиторам протеазы ВИЧ, а не специфическая устойчивость к атазанавиру.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства атазанавира оценивались на здоровых добровольцах и ВИЧ-инфицированных пациентах.

Абсорбция. При длительном приеме препарата Реатаз® в дозе 400 мг 1 раз в день одновременно с приемом легко усвояемой пищи Cmax атазанавира в плазме устанавливается примерно через 2,7 ч после приема. Устойчивая равновесная концентрация атазанавира достигается между 4- и 8-м днями приема.

Влияние пищи. Применение препарата Реатаз® вместе с пищей улучшает его биодоступность и уменьшает фармакокинетическую вариабельность. Применение комбинации Реатаз®/ритонавир с пищей улучшает биодоступность атазанавира.

Распределение. Атазанавир на 86% связывается с белками сыворотки крови, при этом степень связывания с белками не зависит от концентрации. В аналогичной степени атазанавир связывается с 1-кислым гликопротеином и альбумином. Атазанавир определяется в спинномозговой и семенной жидкостях.

Метаболизм. Атазанавир метаболизируется в основном посредством изофермента CYP3A4 с образованием окисленных метаболитов. Метаболиты выделяются в желчь в свободном виде или в виде конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Незначительная часть атазанавира метаболизируется путем N-дезалкилирования и гидролиза.

Выведение. После однократного введения 14С-атазанавира (400 мг) в кале и моче определялось, соответственно, 79 и 13% общей радиоактивности. Доля неизмененного атазанавира в кале и моче составляла, соответственно, около 20 и 7% введенной дозы. Средний T1/2 атазанавира у здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных взрослых составлял около 7 ч при приеме в дозе 400 мг в день с легко усвояемой пищей.

Показания препарата Реатаз®

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с другими антиретровирусными препаратами у пациентов, ранее получавших или не получавших антиретровирусную терапию.

Противопоказания

повышенная чувствительность к атазанавиру или любому другому компоненту препарата;

тяжелая печеночная недостаточность при любых режимах дозирования;

комбинация Реатаз®/ритонавир у пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью;

дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция;

Реатаз® в комбинации с астемизолом, терфенадином, цизапридом, пимозидом, бепридилом, хинидином, триазоламом, мидазоламом (для приема внутрь), производными эрготамина (особенно эрготамином, дигидроэрготамином, эргометрином, метилэргометрином), препаратами зверобоя продырявленного, ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы (симвастатином, ловастатином), индинавиром, иринотеканом, рифампицином, алфузозином, силденафилом (при его назначении для лечения легочной артериальной гипертензии), салметеролом;

комбинация Реатаз®/ритонавир совместно с хинидином;

детский возраст до 6 лет.

С осторожностью: сахарный диабет, гипергликемия, дислипидемия, гипербилирубинемия, нефролитиаз, вирусные гепатиты, хронический активный гепатит, печеночная недостаточность легкой и средней степени тяжести (для атазанавира), печеночная недостаточность слабой степени тяжести (для комбинации атазанавир/ритонавир), гемофилия А и В, синдром врожденного удлинения интервала PR, синдром врожденного удлинения интервала QT, повышенная кислотность желудочного сока, совместное применение с невирапином, эфавирензом, ГКС.

Применение при беременности и кормлении грудью

Реатаз® должен применяться при беременности, только если потенциальная польза применения у матери превышает потенциальный риск для плода.

Во время беременности следует применять комбинацию препарата Реатаз® в дозе 300 мг вместе со 100 мг ритонавира 1 раз в сутки. Корректировка дозы обычно не требуется, однако для женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, во II и III триместрах беременности, если препарат Реатаз® назначается совместно с тенофовиром или антагонистами Н2-гистаминовых рецепторов, рекомендуемая доза препарата Реатаз® составляет 400 мг совместно со 100 мг ритонавира 1 раз в день. Данных по одновременному применению препарата Реатаз®, тенофовира и антагонистов Н2-гистаминовых рецепторов у беременных женщин, ранее получавших антиретровирусную терапию, недостаточно.

В послеродовом периоде не требуется корректировка дозы, однако следует обеспечить тщательное медицинское наблюдение за пациенткой на предмет выявления побочных реакций, т.к. возможно повышение концентрации препарата в плазме крови в течение первых 2 мес после родов. Неизвестно, способствует ли применение препарата матерью во время беременности развитию физиологической гипербилирубинемии и желтухи у новорожденного, поэтому следует обеспечить тщательный контроль в предродовом периоде. Также нет данных о том, проникает ли атазанавир в грудное молоко. В связи с возможностью передачи ВИЧ от матери ребенку с молоком, а также ввиду риска развития серьезных побочных эффектов у ребенка кормить грудью при применении препарата не следует.

Побочные действия

Взрослые

Наиболее частыми нежелательными явлениями (НЯ) любой степени тяжести, отмечавшимися при применении препарата Реатаз® и одного или нескольких нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы с частотой более 10%) и возможно, связанными с терапией, были: тошнота (20%), желтуха (13%) и диарея (10%).

Желтуха отмечалась спустя несколько дней или месяцев после начала лечения и у менее чем 1% пациентов приводила к отмене препарата. Липодистрофия средней или тяжелой степени, отмечавшаяся при приеме препарата Реатаз® и одного или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, и возможно, связанная с лечением, отмечалась у 5% пациентов.

Условные обозначения встречаемости НЯ: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100, 1/10); нечасто ( 1/1000, 1/100); редко ( 1/10000, 1/1000) и крайне редко ( 1/10000).

Со стороны иммунной системы: нечасто аллергические реакции.

Со стороны ЦНС: часто головная боль, нечасто периферическая нейропатия, головокружение, потеря памяти, сонливость, беспокойство, депрессия, нарушения сна, изменение характера сновидений, бессонница, нарушение ориентации.

Со стороны ЖКТ: часто боль в животе, диарея, диспепсия, тошнота, рвота; нечасто сухость во рту, извращение вкуса, метеоризм, гастрит, панкреатит, афтозный стоматит, вздутие живота.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто сыпь; нечасто облысение, зуд, крапивница; редко вазодилатация, везикулобуллезная сыпь, экзема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительных тканей: нечасто артралгия; мышечная атрофия, миалгия; редко миопатия.

Со стороны мочевыделителъной системы: нечасто гематурия, учащенное мочеиспускание, протеинурия, нефролитиаз; редко боли в области почек.

Со стороны органов чувств: часто желтушность склер.

Со стороны обмена веществ: нечасто анорексия, повышенный аппетит, снижение массы тела, увеличение массы тела, постмаркетинговые данные (частота не установлена) гипергликемия, сахарный диабет.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто гинекомастия.

Со стороны ССС: нечасто повышение АД, обморок, редко отеки, учащенное сердцебиение. Постмаркетинговые данные (частота не установлена) AV блокада 2-й и 3-й степени, удлинение интервала QTc, сердечные аритмии типа torsade des pointes.

Со стороны респираторной системы: нечасто одышка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто холелитиаз; нечасто гепатит; редко гепатоспленомегалия, постмаркетинговые данные (частота не установлена) холелитиаз, холецистит, холестаз.

Расстройства общего характера: часто общая слабость, усталость; нечасто боли в груди, лихорадка, общее недомогание. Имеются отдельные случаи кровотечений, спонтанных кожных реакций и гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В при применении ингибиторов протеазы. Наиболее распространенным отклонением лабораторных показателей у пациентов, получавших лечение, в состав которого входили Реатаз® и один или более нуклеозидных, нуклеотидных и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, было повышение общего билирубина (87%), особенно непрямого (несвязанного) билирубина в сыворотке крови. Другие значимые отклонения лабораторных параметров отмечались у 2% больных: повышение активности креатинфосфокиназы (7%), повышение активности АЛТ (5 %), снижение количества нейтрофильных лейкоцитов (5%), активности АСТ (3%), увеличение активности липазы (3%). Отмена лечения ввиду развития побочных эффектов потребовалась у 5% пациентов, как получавших, так и не получавших антиретровирусную терапию.

Дети

Профиль безопасности препарата Реатаз® у детей 6 лет и старше сопоставим с таковым у взрослых пациентов. Наиболее частыми побочными эффектами являются кашель, повышение температуры тела, желтуха, пожелтение склер, сыпь, рвота, диарея, головная боль, периферические отеки, боли в конечностях, заложенность носа, болезненность при глотании, одышка, жидкие выделения из носа. В редких случаях отмечалась асимптоматическая AV блокада 2-й степени.

Наиболее распространенными отклонениями лабораторных показателей 3-й и 4-й степени у детей были: повышение общего билирубина ( 3,2 мг/дл; 58%), нейтропения (9%) и гипогликемия (4%).

Взаимодействие

Атазанавир метаболизируется в печени с участием системы цитохрома Р450; он также является ингибитором изофермента CYP3A4, входящего в данную систему. Совместное применение препарата Реатаз® и других препаратов с теми же путями метаболизма (БКК, некоторые ингибиторы З-гидрокси-З-метилглутарил-коэнзим-А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы), иммунодепрессанты, ингибиторы фосфодиэстеразы), может увеличить концентрацию одного из них в плазме, что может привести к усилению выраженности или пролонгации его терапевтических и побочных эффектов.

Совместное применение препарата Реатаз® и препаратов, индуцирующих изофермент CYP3A4 (рифампицин), может привести к значительному падению концентрации атазанавира в плазме и снижению вследствие этого его терапевтической активности. Совместное применение препарата Реатаз® и препаратов, ингибирующих изофермент CYP3A4, может привести к увеличению концентрации атазанавира в плазме. Выраженность изофермент CYP3A4-опосредованных взаимодействий атазанавира с другими препаратами (изменение эффекта атазанавира или изменение эффекта другого препарата) может изменяться при приеме препарата Реатаз® с ритонавиром, мощным ингибитором изофермента CYP3A4. Для полноты информации о взаимодействиях лекарственных препаратов с ритонавиром следует ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Препараты, которые не следует назначать совместно с препаратом Реатаз®

Хинидин: применение вместе с комбинацией Реатаз®/ритонавир противопоказано в связи с риском серьезных и угрожающих жизни аритмий.

Рифампицин: при совместном применении атазанавира с рифампицином значительно снижается концентрация атазанавира в плазме крови, что ведет к снижению терапевтической эффективности и развитию резистентности к препарату Реатаз®. Одновременное применение атазанавира и рифампицина противопоказано.

Иринотекан: атазанавир ингибирует УДФ-глюкуронозилтрансферазу (УГТ) и может оказывать влияние на метаболизм иринотекана, вызывая повышение его токсичности, поэтому совместное применение с атазанавира с иринотеканом противопоказано.

Бепридил: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Производные эрготамина (дигидроэрготамин, эрготамин, эргометрин, метилэргометрин): в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано. Проявления острой токсичности производных эрготамина: периферический вазоспазм, ишемия конечностей и других зон.

Цизаприд: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Ловастатин, симвастатин: повышенный риск развития миопатии, включая рабдомиолиз.

Ингаляционные бета2-адреномиметики (салметерол): повышенный риск развития побочных эффектов со стороны ССС, свойственных салметеролу, в т.ч. удлинение интервала QT, ощущение сердцебиения, синусовая тахикардия. Совместное применение салметерола и препарата Реатаз® не рекомендуется.

Пимозид: в связи с высоким риском развития угрожающих жизни побочных эффектов (аритмия) совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано.

Индинавир: комбинированное применение с препаратом Реатаз® не рекомендуется, т.к. оба препарата могут вызывать гипербилирубинемию.

Мидазолам, триазолам: совместное применение с препаратом Реатаз® противопоказано в связи с возможностью повышения концентрации мидазолама/триазолама и высоким риском продления седативного эффекта и угнетения дыхания.

Варфарин: при совместном применении с препаратом Реатаз® повышается риск развития тяжелых, угрожающих жизни кровотечений, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Препараты зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum): комбинация с препаратом Реатаз® противопоказана, т.к. концентрация атазанавира в плазме может снижаться, приводя к утрате терапевтического действия и развитию резистентности.

Для приведенных ниже препаратов может потребоваться изменение режима дозирования в связи с ожидаемыми взаимодействиями.

Антиретровирусные средства для лечения ВИЧ

Нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Диданозин: применение покрытых кишечнорастворимой оболочкой капсул диданозина вместе с препаратом Реатаз®или с препаратами Реатаз® и/или ритонавир и пищей уменьшает биодоступность диданозина.

Диданозин следует принимать через 2 ч после приема препарата Реатаз®.

Нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы

Тенофовир: снижает активность атазанавира при одновременном применении; атазанавир увеличивает концентрацию тенофовира в плазме крови. Высокие концентрации тенофовира могут усиливать побочные эффекты, связанные с приемом тенофовира, в т.ч. действие на функцию почек, поэтому следует осуществлять мониторинг побочных эффектов тенофовира у пациентов.

Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы

Эфавиренз: комбинированная терапия препаратами Реатаз® и эфавиренз приводит к уменьшению эффекта препарата Реатаз®, поэтому ее следует избегать. Если применение данной комбинации абсолютно необходимо, разрешается ее использовать только у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию. При этом Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг назначают в виде однократной дозы во время еды, а эфавиренз натощак, перед сном.

Невирапин: невирапин, являясь индуктором изофермента CYP3A4, снижает действие атазанавира. Кроме того, из-за увеличения концентрации невирапина возрастает его токсичность, поэтому данная комбинация не рекомендуется.

Ингибиторы протеазы

Боцепревир: при совместном применении препарата Реатаз® 300 мг/ ритонавир 100 мг один раз в день с боцепревиром в дозе 800 мг три раза в день концентрация атазанавира в крови снижается, в то время как концентрация боцепревира существенно не изменяется.

Саквинавир (мягкие желатиновые капсулы): эффект саквинавира возрастает при совместном приеме с препаратом Реатаз®. Данных, позволяющих дать соответствующие рекомендации по дозированию данной комбинации, нет.

Ритонавир: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрация атазанавира увеличивается.

Другие ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное применение комбинации Реатаз®/ритонавир с другими ингибиторами протеазы ВИЧ не рекомендуется.

Другие препараты

Антациды и буферные препараты: при совместном применении с антацидными и буферными препаратами снижается концентрация атазанавира в плазме крови. Реатаз® следует назначать за 2 ч до или через 1 ч после приема таких препаратов

Антиаритмические препараты

Амиодарон, лидокаин (при парентеральном введении), хинидин: при одновременном применении с препаратом Реатаз® возможно увеличение их концентраций. Прием в таких сочетаниях требует повышенной осторожности, рекомендуется следить за концентрацией этих препаратов в плазме.

Комбинация Реатаз®/ритонавир противопоказана для совместного применения с хинидином из-за возможности возникновения серьезных или угрожающих жизни реакций (аритмия).

Бета-адреноблокаторы

Атенолол: при одновременном применении препарата Реатаз® с бета-адреноблокаторами клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не ожидается, поэтому коррекция режима дозирования не требуется.

БКК

Дилтиазем: совместное применение с препаратом Реатаз® приводит к усилению действия дилтиазема и его метаболита®дезацетилдилтиазема. Рекомендуется снижение дозы дилтиазема на 50% и контроль ЭКГ.

Другие БКК, такие как фелодипин, нифедипин, никардипин и верапамил: следует соблюдать осторожность при совместном применении, необходимо титрование дозы БКК, контроль ЭКГ.

Антагонисты рецепторов эндотелина (бозентан): бозентан метаболизируется посредством изофермента CYP3A4, являясь его индуктором. Концентрация атазанавира в плазме может снижаться при одновременном применении препарата Реатаз® с бозентаном, но без ритонавира. В связи с этим комбинация Реатаз®/бозентан может применяться только с ритонавиром.

Ниже приводятся режимы дозирования

1. Назначение бозентана пациентам, принимающим Реатаз®/ритонавир в течение не менее 10 сут: бозентан в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

2. Назначение комбинации Реатаз®/ритонавир пациентам, принимающим бозентан: прекратить прием бозентана не менее чем за 36 ч до приема комбинации Реатаз®/ритонавир. Не ранее чем по прошествии 10 сут после начала приема комбинации Реатаз®/ритонавир возобновить прием бозентана в дозе 62,5 мг 1 раз в сутки или через день (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы

Аторвастатин: при совместном применении с препаратом Реатаз® действие аторвастатина может усиливаться. Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может возрастать. Необходимо соблюдать осторожность. Следует использовать наименьшие эффективные дозы аторвастатина в комбинациях с препаратом Реатаз® или Реатаз®/ритонавир.

Правастатин, флувастатин: потенциал взаимодействий в комбинациях с препаратом Реатаз® или Реатаз®/ритонавир неизвестен.

Ингибиторы протонной помпы: во время лечения препаратом Реатаз® ингибиторы протонной помпы назначают только в том случае, если их применение крайне показано.

При совместном применении препарата Реатаз® 400 мг или комбинации Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом 40 мг (все препараты один раз в день) концентрации атазанавира в плазме крови значительно снижались, что может привести к снижению терапевтической активности препарата и к развитию резистентости.

Пациентам с ВИЧ при отсутствии возможного или выявленного снижения чувствительности к атазанавиру рекомендуется назначать комбинацию Реатаз® 400 мг/ритонавир 100 мг с омепразолом в максимальной дозе 20 мг один раз в день (или другим препаратом из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе). Не рекомендуется назначать омепразол в дозе более 20 мг в день (или другой препарат из группы ингибиторов протонной помпы в эквивалентной дозе).

Блокаторы Н2-гистаминовых рецепторов: концентрация атазанавира в плазме крови значительно снижалась при совместном применении препарата Реатаз® 400 мг один раз в день с фамотидином 40 мг дважды в день, что может приводить к снижению терапевтической активности препарата или к развитию резистентности. При лечении больных, ранее не получавших терапии, Реатаз® 400 мг может применяться один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов. Однако однократная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую дозе фамотидина 20 мг, а общая ежедневная их доза не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина.

Альтернативно Реатаз® 300 мг с ритонавиром 100 мг может применяться один раз в день во время еды, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в однократной дозе, сравнимой с 40 мг фамотидина. При лечении пациентов, ранее получавших терапию, ежедневная доза блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов не должна превышать дозу, соответствующую 40 мг фамотидина. У таких пациентов Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг следует применять один раз в день с пищей за 2 ч до и не менее чем через 12 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов (один раз в день) в дозе, соответствующей 40 мг фамотидина. Альтернативно Реатаз® 300 мг/ритонавир 100 мг может применяться один раз в день во время еды одновременно с блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, за 2 ч до и не менее чем через 10 ч после применения блокаторов Н2-гистаминовых рецепторов в дозе, не превышающей дозу, которая соответствует 20 мг фамотидина. Эта доза может быть принята один или два раза в день. При назначении таким пациентам комбинации Реатаз®/ритонавир и тенофовир с блокатором Н2-гистаминовых рецепторов следует использовать следующий режим дозирования: Реатаз® 400 мг и ритонавир 100 мг один раз в день.

Иммунодепрессанты (циклоспорин, такролимус, сиролимус): при совместном применении циклоспорина, такролимуса, сиролимуса и препарата Реатаз® возможно повышение в крови концентрации иммунодепрессантов, поэтому рекомендуется мониторинг их концентраций.

Антидепрессанты

Трициклические антидепрессанты: при совместном применении препарата Реатаз® с трициклическими антидепрессантами возможно возникновение серьезных и/или угрожающих жизни побочных реакций, связанных с антидепрессантами. Рекомендуется контролировать концентрации этих препаратов при совместном применении с препаратом Реатаз®.

Тразодон: при совместном применении тразодона с препаратом Реатаз® или с комбинацией Реатаз®/ритонавир возможно увеличение концентрации тразодона в плазме крови. При совместном применении тразодона и ритонавира сообщалось о возникновении тошноты, головокружения, снижении АД и кратковременной потере сознания. При совместном применении тразодона с ингибиторами изофермента СУРЗА4, такими как Реатаз®, следует использовать меньшие дозы тразодона.

Бензодиазепины

Мидазолам: метаболизируется изоферментом CYP3A4. Несмотря на то что исследований не проводилось, при совместном применении препарата Реатаз® и мидазолама можно ожидать значительного увеличения концентрации последнего. При этом увеличение концентрации мидазолама при пероральном применении будет значительно выше, чем при парентеральном введении. Применение препарата Реатаз® совместно с мидазоламом для приема внутрь противопоказано. Данные об одновременном использовании препарата Реатаз® с мидазоламом в виде инъекций отсутствуют; на основании данных об одновременном использовании других ингибиторов протеазы ВИЧ с мидазоламом можно предположить возможное увеличение концентрации мидазолама в плазме в 3 4 раза. При совместном применении препарата Реатаз® с инъекционным мидазоламом следует соблюдать осторожность, контролировать дыхательную функцию и длительность седативного эффекта. В некоторых случаях необходима коррекция режима дозирования.

Макролидные антибиотики

Кларитромицин: при совместном применении кларитромицина с препаратом Реатаз® концентрация кларитромицина увеличивается, что может вызывать удлинение QT-интервала, поэтому доза антибиотика должна быть снижена на 50%.

Пероральные контрацептивы: этинилэстрадиол и норэтистерон или норгестимат: при совместном применении с препаратом Реатаз® концентрации этинилэстрадиола и норэтистерона возрастают.

Совместное применение комбинации Реатаз®/ритонавир с этинилэстрадиолом и норгестиматом снижает среднюю концентрацию этинилэстрадиола и повышает среднюю концентрацию 17-деацетилноргестимата, активного метаболита норгестимата. В случае совместного применения пероральных контрацептивов и комбинации Реатаз®/ритонавир рекомендуется использовать контрацептивы с содержанием этинилэстрадиола не менее 30 мкг. Если вместе с контрацептивами используется Реатаз® без ритонавира, содержание этинилэстрадиола в пероральных контрацептивах не должно превышать 30 мкг. При совместном применении препарата Реатаз® и пероральных контрацептивов следует соблюдать осторожность, поскольку эффект увеличения концентрации прогестогенов неизвестен; риск развития акне, дислипидемии и резистентности к инсулину может увеличиваться. При увеличении концетрации норэтистерона возможно снижение концентрации ЛПВП или повышение резистентности к инсулину, особенно у женщин с сопутствующим сахарным диабетом. Рекомендуется использовать наименьшие эффективные дозы каждого компонента перорального контрацептива, целесообразно также использовать другие надежные методы контрацепции.

Совместное применение препарата Реатаз® или комбинации Реатаз®/ритонавир с другими формами гормональных контрацептивов (контрацептивные пластыри, контрацептивные влагалищные кольца, инъекционные контрацептивы) или с пероральными контрацептивами, содержащими прогестогены, отличные от норэтистерона или норгестимата, а также с препаратами, содержащими менее 25 мкг этинилэстрадиола, не изучалось, поэтому данные методы контрацепции не следует использовать в сочетании с препаратом Реатаз®.

Препараты для лечения подагры (колхицин): колхицин является субстратом изофермента CYP3A4, его эффект может усиливаться при его применении одновременно с препаратом Реатаз®. Рекомендуемые дозы колхицина при применении одновременно с препаратом Реатаз® приведены ниже. Острый приступ подагры: 0,6 мг 1-й прием, затем 0,3 мг через час после первого приема. Нельзя использовать данную схему более 3 сут.

Профилактика острых приступов подагры

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 2 раза в день, следует снизить дозу до 0,3 мг 2 раза в день;

- если обычный режим дозирования составлял 0,6 мг 1 раз в день, следует снизить дозу до 0,3 мг через день.

Семейная средиземноморская лихорадка: максимальная суточная доза колхицина составляет 0,6 мг. Эту дозу можно разделить на 2 приема по 0,3 мг 2 раза в день.

Противомикобактериальные препараты

Рифабутин: активность рифабутина при совместном применении с препаратом Реатаз® увеличивается. При одновременном приеме этих препаратов рекомендуется снижение дозы рифабутина до 75% обычной дозы: 150 мг через день или три раза в неделю. Необходим тщательный мониторинг побочных реакций у пациентов, принимающих рифабутин и Реатаз® или комбинацию Реатаз®/ритонавир; может потребоваться дальнейшая коррекция дозы рифабутина.

Ингибиторы фосфодиэстеразы-5 (ФДЭ-5)

Применение при эректильной дисфункции

Силденафил, тадалафил, варденафил: при совместном применении ингибиторов протеазы ВИЧ с ингибиторами ФДЭ-5 возможно значительное увеличение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 и усиление их побочных эффектов. Рекомендуются уменьшение доз: силденафил 25 мг не чаще чем каждые 48 ч при применении с ритонавиром или без него; тадалафил 10 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром или без него; варденафил 2,5 мг не чаще чем каждые 72 ч при применении с ритонавиром и 2,5 мг не чаще чем каждые 24 ч при применении без ритонавира; необходим мониторинг побочных реакций.

Применение при легочной гипертензии

Силденафил: применение совместно с препаратом Реатаз® при легочной гипертензии противопоказано.

Тадалафил:

- для пациентов, принимающих препарат Реатаз® в течение не менее семи дней, тадалафил назначают в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости);

- для пациентов, принимающих тадалафил, прекратить прием тадалдафила не менее чем за 24 ч до начала приема препарата Реатаз®. Не ранее чем через 7 сут после начала приема препарата Реатаз®, возобновить прием тадалафила в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Дозу можно повысить до 40 мг 1 раз в сутки (в зависимости от индивидуальной переносимости).

Противогрибковые препараты

Кетоконазол, итраконазол, вориконазол: изучалось только совместное применение кетоконазола с препаратом Реатаз® без ритонавира; концентрации атазанавира при использовании данной комбинации незначительно повышаются. Кетоконазол и итраконазол могут увеличивать концентрации атазанавира и ритонавира в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при применении кетоконазола и итраконазола в суточных дозах выше 200 мг совместно с комбинацией Реатаз®/ритонавир. Не рекомендуется совместное применение вориконазола с препаратами Реатаз® и ритонавир.

Антикоагулянты

Варфарин: из-за усиления активности варфарина одновременное применение с препаратом Реата<