Ксарелто

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами (клопидогрелом или тиклопидином).

Действующее вещество:

  Ривароксабан* (Rivaroxaban*)

АТХ

B01AF01 Ривароксабан

Фармакологическая группа

  • Антикоагулянтное средство прямого действия [Антикоагулянты]

Нозологическая классификация (МКБ-10)

  • I21 Острый инфаркт миокарда
  • I24.9 Острая ишемическая болезнь сердца неуточненная
  • I99 Другие и неуточненные нарушения системы кровообращения

Состав

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой1 табл.
активное вещество:
ривароксабан микронизированный2,5 мг
вспомогательные вещества: МКЦ 40 мг; кроскармеллоза натрия 3 мг; гипромеллоза 5сР 3 мг; лактозы моногидрат 35,7 мг; магния стеарат 0,6 мг; натрия лаурилсульфат 0,2 мг
оболочка пленочная: краситель железа оксид желтый 0,015 мг; гипромеллоза 15сР 1,5 мг; макрогол 3350 0,5 мг; титана диоксид 0,485 мг

Описание лекарственной формы

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, светло-желтого цвета. На одной стороне методом выдавливания нанесен треугольник с обозначением дозировки «2,5», на другой стороне логотип фирмы Байер в виде креста.

На поперечном разрезе ядро белого цвета.

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антикоагулянтное.

Фармакодинамика

Механизм действия. Ривароксабан высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, обладающий высокой биодоступностью при приеме внутрь.

Активация фактора X с образованием фактора Ха через внутренний и внешний пути свертывания играет центральную роль в коагуляционном каскаде. Фактор Ха является компонентом формирующегося протромбиназного комплекса, действие которого приводит к превращению протромбина в тромбин. В результате эти реакции приводят к формированию фибринового тромба и активации тромбоцитов тромбином. Одна молекула фактора Ха катализирует образование более 1000 молекул тромбина, что получило название «тромбинового взрыва». Скорость реакции связанного в протромбиназе фактора Ха увеличивается в 300000 раз по сравнению с таковой свободного фактора Ха, что обеспечивает резкий скачок в уровне тромбина. Селективные ингибиторы фактора Ха могут остановить «тромбиновый взрыв». Таким образом, ривароксабан оказывает влияние на результаты некоторых специфических или общих лабораторных исследований, применяемых для оценки свертывающих систем. У человека наблюдается дозозависимое ингибирование активности фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты. У человека наблюдалось дозозависимое ингибирование фактора Ха. Ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение ПВ, которое тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови (коэффициент корреляции 0,98), если для анализа используется набор Neoplastin®. При использовании других реактивов результаты будут отличаться.

ПВ следует измерять в секундах, поскольку MHO откалибровано и сертифицировано только для производных кумарина и не может применяться для других антикоагулянтов. У пациентов, которым проводятся большие ортопедические операции, 5/95-процентили значений для ПВ (Neoplastin®) через 24 ч после приема таблетки (т.е. на максимуме эффекта) варьируют от 13 до 25 с.

Также ривароксабан дозозависимо увеличивает АЧТВ и результат HepTest®; однако эти параметры не рекомендуется использовать для оценки фармакодинамических эффектов ривароксабана. Ривароксабан также влияет на активность антифактора Ха, однако стандарты для калибровки отсутствуют.

В период лечения Ксарелто® проводить мониторинг параметров свертывания крови не требуется.

У здоровых мужчин и женщин старше 50 лет удлинения интервала QT ЭКГ под влиянием ривароксабана не наблюдалось.

Фармакокинетика

Всасывание и биодоступность. Ривароксабан быстро всасывается; Cmax достигается через 2 4 ч после приема таблетки.

После приема внутрь ривароксабан всасывается почти полностью, и его биодоступность при приеме таблеток 2,5 и 10 мг высокая (80 100%) вне зависимости от приема пищи. Прием пищи не оказывает влияние на AUC и Cmax при приеме дозы 10 мг. Таблетки Ксарелто® в дозировке 2,5 и 10 мг могут приниматься как вместе с пищей, так и натощак (см. «Способ применения и дозы»).

Фармакокинетика ривароксабана характеризуется умеренной межиндивидуальной вариабельностью, коэффициент вариабельности Cv% составляет от 30 до 40%.

Распределение. Ривароксабан имеет высокую степень связывания с белками плазмы крови, она составляет приблизительно 92 95%, в основном ривароксабан связывается с сывороточным альбумином. Препарат имеет средний Vd, он составляет приблизительно 50 л.

Метаболизм и выведение. При приеме внутрь приблизительно 2/3 от полученной дозы ривароксабана метаболизируется и выводится половина почками и вторая половина через кишечник. Оставшаяся треть полученной дозы выводится посредством прямой почечной экскреции в неизмененном виде, главным образом за счет активной почечной секреции.

Ривароксабан метаболизируется посредством изоферментов цитохрома Р450 CYP3A4, CYP2J2, а также при помощи механизмов, независимых от системы цитохромов. Основными участками биотрансформации являются окисление морфолиновой группы и гидролиз амидных связей.

Согласно данным, полученным in vitro, ривароксабан является субстратом для белков-переносчиков P-gp (Р-гликопротеина) и Вcrp (белка устойчивости рака молочной железы).

Неизмененный ривароксабан является единственным активным соединением в плазме крови, основные или активные циркулирующие метаболиты в плазме не обнаружены. Ривароксабан, системный клиренс которого составляет приблизительно 10 л/ч, может быть отнесен к лекарственным веществам с низким клиренсом. При выведении ривароксабана из плазмы конечный T1/2 составляет от 5 до 9 ч у молодых пациентов и от 11 до 13 ч у пожилых пациентов.

Пол/пожилой возраст (старше 65 лет). У пожилых пациентов концентрации ривароксабана в плазме крови выше, чем у молодых пациентов; среднее значение AUC приблизительно в 1,5 раза превышает соответствующие значения у молодых пациентов, главным образом вследствие кажущегося снижения общего и почечного клиренса. У мужчин и женщин клинически значимых различий фармакокинетики не обнаружено.

Масса тела. Слишком малая или большая масса тела (менее 50 и более 120 кг) лишь незначительно влияет на концентрацию ривароксабана в плазме крови (различие составляет менее 25%).

Детский возраст. Данные по этой возрастной категории отсутствуют.

Межэтнические различия. Клинически значимых различий фармакокинетики и фармакодинамики у пациентов европеоидной, негроидной, азиатской расы, а также у представителей латиноамериканской, японской или китайской этнической принадлежности не наблюдалось.

Нарушение функции печени. Влияние печеночной недостаточности на фармакокинетику ривароксабана изучалось у больных, распределенных в соответствии с классификацией Чайлд-Пью (согласно стандартным процедурам в клинических исследованиях). Классификация Чайлд-Пью позволяет оценить прогноз для пациента с хроническим заболеванием печени, главным образом цирроза. Для пациентов, которым планируется проведение антикоагулянтной терапии, наиболее важным следствием нарушения функции печени является уменьшение синтеза факторов свертывания крови в печени. Так как этот показатель соответствует только одному из пяти клинических/биохимических критериев, составляющих классификацию Чайлд-Пью, риск развития кровотечения не совсем четко коррелирует с данной классификацией. Вопрос о лечении подобных пациентов антикоагулянтами должен решаться независимо от класса по классификации Чайлд-Пью.

Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, обусловливающей клинически значимый риск кровотечения.

У больных с циррозом печени и легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) фармакокинетика ривароксабана лишь незначительно отличалась от соответствующих показателей в контрольной группе здоровых добровольцев (в среднем отмечалось увеличение AUC ривароксабана в 1,2 раза). Значимые различия фармакодинамических свойств между группами отсутствовали.

У больных с циррозом печени и печеночной недостаточностью средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) средняя AUC ривароксабана была значительно повышена (в 2,3 раза) по сравнению со здоровыми добровольцами вследствие значительно сниженного клиренса лекарственного вещества, что указывает на серьезное заболевание печени. Подавление активности фактора Ха было выражено сильнее (в 2,6 раза), чем у здоровых добровольцев. ПВ также в 2,1 раза превышало показатели у здоровых добровольцев. При помощи измерения ПВ оценивается внешний путь коагуляции, включающий факторы свертывания VII, X, V, II и I, которые синтезируются в печени. Пациенты со среднетяжелой печеночной недостаточностью более чувствительны к ривароксабану, что является следствием более тесной взаимосвязи фармакодинамических эффектов и фармакокинетических параметров, особенно между концентрацией и ПВ.

Данные по пациентам с печеночной недостаточностью класса С по классификации Чайлд-Пью отсутствуют.

Поэтому у пациентов с циррозом печени и нарушением функции печени В и С по классификации Чайлд-Пью прием ривароксабана противопоказан.

Нарушение функции почек. У больных с почечной недостаточностью наблюдалось увеличение экспозиции ривароксабана, обратно пропорциональное степени снижения почечной функции, которая оценивалась по Cl креатинина.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 50 80 мл/мин), средней (Cl креатинина 30 49 мл/мин) или тяжелой степени тяжести (Cl креатинина 15 29 мл/мин) наблюдалось 1,4-, 1,5- и 1,6-кратное увеличение концентраций ривароксабана в плазме крови (AUC) соответственно, по сравнению со здоровыми добровольцами.

Соответствующее увеличение фармакодинамических эффектов было более выраженным.

У пациентов с легкой, среднетяжелой и тяжелой почечной недостаточностью общее подавление активности фактора Ха увеличивалось в 1,5; 1,9 и 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами; ПВ вследствие действия фактора Ха также удлинялось в 1,3; 2,2 и 2,4 раза соответственно.

Данные о применении Ксарелто® у пациентов с Cl креатинина 15 29 мл/мин ограничены, в связи с чем следует соблюдать осторожность при применении препарата у данной категории пациентов. Данные о применении Ксарелто® у пациентов с клиренсом креатинина 15 мл/мин отсутствуют, в связи с чем не рекомендуется применять препарат у данной категории пациентов.

Показания препарата Ксарелто®

Профилактика смерти вследствие сердечно-сосудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после острого коронарного синдрома (ОКС), протекавшего с повышением кардиоспецифических биомаркеров, в комбинированной терапии с ацетилсалициловой кислотой или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами (клопидогрелом или тиклопидином).

Противопоказания

повышенная чувствительность к ривароксабану или любому вспомогательному веществу таблеток;;

клинически значимые активные кровотечения (например внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);

заболевания печени, протекающие с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения, в т.ч. цирроз печени и нарушения функции печени класса В и С по классификации Чайлд-Пью;

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 15 мл/мин клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют);

лечение ОКС при помощи антиагрегантов у пациентов, перенесших инсульт или транзиторную ишемическую атаку;

сопутствующая терапия какими-либо другими антикоагулянтами, например, нефракционированным гепарином, низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин и др.), производными гепарина (фондапаринукс и др.), пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран и др.), кроме случаев перехода с или на ривароксабан (см. «Способ применения и дозы») или при применении нефракционированного гепарина в дозах, необходимых для обеспечения функционирования центрального венозного или артериального катетера;

врожденный дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (в связи с наличием в составе лактозы);

беременность;

период лактации (период грудного вскармливания);

детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность для пациентов данной возрастной группы не установлены).

С ОСТОРОЖНОСТЬЮ

лечение пациентов с повышенным риском кровотечения (в т.ч. при врожденной или приобретенной склонности к кровоточивости, неконтролируемой тяжелой артериальной гипертонии, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавно перенесенной острой язве желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистой ретинопатии, недавно перенесенном внутричерепном или внутримозговом кровоизлиянии, при наличии известных аномалий сосудов спинного или головного мозга, после недавно перенесенной операции на головном, спинном мозге или глазах, при наличии бронхоэктазов или легочном кровотечении в анамнезе);

при лечении пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (30 49 мл/мин), получающих одновременно препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови (см. «Взаимодействие»);

при лечении пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина 15 29 мл/мин) следует соблюдать осторожность, поскольку концентрация ривароксабана в плазме крови у таких пациентов может значительно повышаться (в среднем в 1,6 раза) и вследствие этого они имеют повышенный риск кровотечения;

у пациентов, получающих лекарственные препараты, влияющие на гемостаз (например НПВС, антиагреганты или другие антитромботические средства);

Ксарелто® не рекомендуется к применению у пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы (например кетоконазол, итраконазол, вориконазол и позаконазол) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например ритонавир). Эти лекарственные препараты являются мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и P-gp. Как следствие, эти лекарственные препараты могут повышать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимого уровня (в среднем в 2,6 раза), что увеличивает риск развития кровотечения. Азоловый противогрибковый препарат флуконазол, умеренный ингибитор CYP3A4, оказывает менее выраженное влияние на экспозицию ривароксабана и может применяться с ним одновременно (см. «Взаимодействие»).

пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или повышенным риском кровотечения и пациенты, получающие сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами азоловой группы или ингибиторами протеазы ВИЧ, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем для своевременного обнаружения осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Ксарелто® у женщин детородного возраста должен применяться только на фоне эффективных методов контрацепции.

Безопасность и эффективность применения Ксарелто® у беременных женщин не установлены. Данные, полученные на экспериментальных животных, показали выраженную токсичность ривароксабана для материнского организма, связанную с фармакологическим действием препарата (например осложнения в форме кровоизлияний) и приводящую к репродуктивной токсичности.

Вследствие возможного риска развития кровотечения и способности проникать через плаценту Ксарелто® противопоказан при беременности (см. «Противопоказания»).

Данные о применении Ксарелто® для лечения женщин в период лактации отсутствуют. Данные, полученные на экспериментальных животных, показывают, что ривароксабан выделяется с грудным молоком. Ксарелто® может применяться только после прекращения грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Побочные действия

Безопасность препарата Ксарелто® оценивалась в четырех исследованиях III фазы, включавших 6097 пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозе 10 мг и перенесших серьезные ортопедические операции на нижних конечностях (тотальное эндопротезирование тазобедренного сустава или тотальное эндопротезирование коленного сустава), и 3997 госпитализированных по поводу соматической патологии пациентов, получавших лечение максимум в течение 39 дней, и в трех исследованиях III фазы по лечению ВТЭ, включавших 4556 пациентов, получавших либо по 15 мг препарата Ксарелто® 2 раза в день в течение 3 нед, после чего следовала доза 20 мг один раз в день, либо до 20 мг один раз в день продолжительностью до 21 мес.

Кроме того, безопасность препарата Ксарелто® также оценивалась у 7750 пациентов с неклапанной фибрилляцией предсердий из двух исследований фазы III, получивших по крайней мере 1 дозу препарата Ксарелто®, а также на 10225 пациентах с ОКС, которые получили минимум 1 дозу препарата Ксарелто®, составляющую либо 2,5 мг (2 раза в сутки), либо 5 мг (2 раза в сутки), в сочетании либо с ацетилсалициловой кислотой, либо с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом или тиклопидином.

В связи с фармакологическим механизмом действия применение препарата Ксарелто® может быть связано с повышением риска скрытых или явных кровотечений из любых тканей и органов, которые могут привести к развитию постгеморрагической анемии. Риск кровотечения может быть повышенным в таких группах пациентов, как например, пациенты с тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией и/или принимающих сопутствующие лекарственные препараты, оказывающие влияние на гемостаз (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ).

Признаки, симптомы и тяжесть (включая смертельные исходы) будут варьировать в зависимости от источника и степени или выраженности кровотечения и/или анемии (см. «Передозировка»).

Геморрагические осложнения могут проявляться в виде слабости, бледности, головокружения, головной боли или необъяснимых отеков, одышки или шока, развитие которого нельзя объяснить другими причинами. В некоторых случаях, как следствие анемии, наблюдаются симптомы ишемии миокарда, такие как боли в грудной клетке или стенокардия.

При применении препарата Ксарелто® регистрировались и такие известные осложнения, вторичные по отношению к тяжелым кровотечениям, как синдром длительного сдавления и почечная недостаточность вследствие гипоперфузии. Таким образом, при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты, следует учитывать возможность развития кровотечения.

Частота встречаемости НЛР (нежелательных лекарственных реакций) при использовании Ксарелто® приведена ниже. В рамках каждой группы, выделенной по частоте, нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их серьезности. Частота встречаемости определяется как: очень часто ( 1/10); часто ( 1/100 1/10); нечасто ( 1/1000 1/100); редко ( 1/10000 1/1000).

Все возникшие на фоне лечения нежелательные лекарственные реакции, зарегистрированные у пациентов в исследованиях III фазы (кумулятивные данные RECORD 1-4, EINSTEIN-DVT (тромбоз глубоких вен), EINSTEIN Extension (продолженное), ROCKET AF, J-ROCKET AF, MAGELLAN, ATLAS) представлены ниже.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто анемия (включая соответствующие лабораторные показатели); нечасто тромбоцитемия1 (включая повышение количества тромбоцитов).

Нарушения со стороны сердца: нечасто тахикардия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто кровоизлияние в глаз (включая кровоизлияние в конъюнктиву).

Нарушения со стороны ЖКТ: часто кровоточивость десен, желудочно-кишечное кровотечение (включая ректальное), боли в области ЖКТ и в животе, диспепсия, тошнота, запор1, диарея, рвота1; нечасто сухость во рту.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто лихорадка1, периферический отек, снижение общей мышечной силы и тонуса (включая слабость и астению); нечасто ухудшение общего самочувствия (включая недомогание); редко локальный отек1.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто нарушение функции печени; редко желтуха.

Нарушения со стороны иммунной системы: нечасто аллергическая реакция, аллергический дерматит.

Травмы, отравления и осложнения после манипуляций: часто кровотечение после медицинской манипуляции (включая послеоперационную анемию и кровотечение из послеоперационной раны), ушиб, выделение секрета из раны1; редко сосудистая псевдоаневризма3.

Отклонения в лабораторных анализах и результатах инструментальных исследований: часто повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто повышение концентрации билирубина, повышение активности ЩФ1, повышение активности ЛДГ1, повышение активности липазы1, повышение активности амилазы1 повышение активности ГГТ1; редко повышение концентрации конъюгированного билирубина (с соответствующим повышением активности АЛТ или без него).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: часто боли в конечностях1; нечасто гемартроз; редко кровоизлияние в мышцу.

Нарушения со стороны нервной системы: часто головокружение, головная боль; нечасто внутримозговые и внутричерепные кровоизлияния, обморок.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: часто кровотечение из урогенитального тракта (включая гематурию и меноррагию2), поражение почек (включая повышение креатинина крови, повышение мочевины крови)1.

Нарушения со стороны дыхательных путей: часто носовое кровотечение, кровохарканье.

Нарушения со стороны кожи и подкожной жировой клетчатки: часто кожный зуд (включая нечастые случаи генерализованного зуда), сыпь, экхимоз, кожные и подкожные кровоизлияния; нечасто крапивница.

Сосудистые нарушения: часто выраженное снижение АД, гематома.

1 Наблюдались преимущественно после крупных ортопедических операций.

2 Наблюдались при лечении ВТЭ как очень частые у женщин в возрасте 55 лет.

3 Наблюдались как нечастые в рамках профилактики осложнений при ОКС (после чрескожных вмешательств).

Наиболее частыми НЛР у пациентов, применявших препарат, являлись кровотечения. Наиболее частыми кровотечениями ( 4%) являлись носовое кровотечение (5,9%) и желудочно-кишечное кровотечение (4,2%).

В целом у 67% пациентов, получивших по крайней мере одну дозу ривароксабана, развились побочные реакции, потребовавшие терапии. У приблизительно 22% пациентов, по мнению исследователей, побочные реакции были связаны с применением препарата. При применении препарата Ксарелто® 10 мг у пациентов, подвергшихся эндопротезированию коленного или тазобедренного суставов, а также у пациентов при длительной иммобилизации во время госпитализации случаи кровотечения были отмечены приблизительно у 6,8 и 12,6% пациентов соответственно, а случаи анемии у приблизительно 5,9 и 2,1% пациентов соответственно.

У пациентов, принимавших препарат Ксарелто® в дозировке 15 мг дважды в день и дальнейшем переходе на 20 мг один раз в день для лечения ТГВ или ТЭЛА, или 20 мг для профилактики рецидивов ТГВ или ТЭЛА, кровотечения были отмечены приблизительно у 22,7% пациентов, анемия встречалась приблизительно у 2,2% пациентов. У пациентов, принимавших препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, частота кровотечений различной степени тяжести составила 28 на 100 человеко-лет, анемии 2,5 на 100 человеко-лет.

У пациентов, принимавших препарат с целью профилактики смерти вследствие сердечнососудистых причин и инфаркта миокарда у пациентов после ОКС, частота кровотечений различной степени тяжести составила 22 на 100 человеко-лет, анемия встречалась у 1,4 на 100 человеко-лет.

В рамках проведения пострегистрационных наблюдательных программ сообщалось о случаях ангионевротического отека и аллергического отека, развитие которых имело временную связь с приемом Ксарелто®. Оценить частоту встречаемости такого нежелательного эффекта в рамках наблюдательной программы не представляется возможным. В рамках РКИ III фазы такие нежелательные эффекты были расценены как нечастые ( 1/1000 1/100).

Взаимодействие

Фармакокинетические взаимодействия

Ривароксабан в основном выводится с помощью опосредованного цитохромом Р450 (CYP3А4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-gp/системы транспортного белка Вcrp (белок устойчивости рака молочной железы).

Ингибирование CYP. Ривароксабан не ингибирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.

Индукция CYP. Ривароксабан не индуцирует CYP3А4 или любые другие основные изоформы CYP.

Влияние на ривароксабан. Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощными ингибиторами CYP3А4 и P-gp может привести к снижению печеночного и почечного клиренса и таким образом значительно увеличить системное воздействие.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с азоловым противогрибковым препаратом кетоконазолом (400 мг один раз в день), мощным ингибитором CYP3А4 и Р-gp, приводило к 2,6-кратному среднему увеличению равновесной AUC и 1,7-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (600 мг дважды в день), мощным ингибитором CYP3А4 и P-gp, приводило к 2,5-кратному среднему увеличению AUC и 1,6-кратному увеличению средней Cmax ривароксабана, со значительным усилением фармакодинамических эффектов данного препарата.

Поэтому препарат Ксарелто® не рекомендуется использовать у пациентов, получающих сопутствующее системное лечение азоловыми противогрибковыми препаратами или ингибиторами протеазы ВИЧ (см. С ОСТОРОЖНОСТЬЮ, «Особые указания»).

Другие активные вещества, угнетающие хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3А4, или P-gp, вероятно, в меньшей степени будут повышать концентрации ривароксабана в плазме крови.

Кларитромицин (500 мг дважды в день), который считается мощным ингибитором CYP3А4 и умеренным ингибитором P-gp, приводил к 1,5-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,4-кратному увеличению его средней Cmax. Это увеличение, близкое к величине нормальной изменчивости AUC и Cmax, рассматривалось как клинически незначимое.

Эритромицин (500 мг три раза в день), который умеренно ингибирует CYP3А4 и P-gp, приводил к 1,3-кратному среднему увеличению AUC и Cmax ривароксабана. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

Флуконазол (400 мг один раз в день), который считается умеренным ингибитором CYP3А4, приводил к 1,4-кратному среднему увеличению AUC ривароксабана и 1,3-кратному увеличению средней Cmax. Это увеличение находилось в пределах величины нормальной изменчивости AUC и Cmax и рассматривалось как клинически незначимое.

Одновременное применение препарата Ксарелто® с мощным индуктором CYP3А4 и P-gp рифампицином приводило к уменьшению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50% с параллельным снижением его фармакодинамических эффектов. Одновременное использование препарата Ксарелто® с другими мощными индукторами CYP3А4 (например фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал или зверобой продырявленный) также может привести к снижению концентрации ривароксабана в плазме.

Мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью у пациентов после ОКС, получающих препарат Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки.

Фармакодинамические взаимодействия

После одновременного применения эноксапарина (40 мг однократно) с препаратом Ксарелто® (10 мг однократно) наблюдался суммационный эффект, связанный с подавляющим влиянием на активность фактора Ха без какого-либо дополнительного влияния на показатели свертывания (ПВ, АЧТВ). Эноксапарин не влияет на фармакокинетику ривароксабана (см. «Особые указания»).

Клопидогрел (насыщающая доза 300 мг, за которой следует поддерживающая доза 75 мг) не продемонстрировал фармакокинетического взаимодействия (с Ксарелто® в дозе 15 мг), однако было зарегистрировано значимое увеличение времени кровотечения в подгруппе пациентов, которое не коррелировало со степенью агрегации тромбоцитов, количеством рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa (см. «Особые указания»).

После одновременного применения препарата Ксарелто® (15 мг) и 500 мг напроксена клинически значимого увеличения времени кровотечения не наблюдалось. Тем не менее, могут встречаться пациенты с более выраженным фармакодинамическим ответом (см. «Особые указания»).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ривароксабана с дронедароном в связи с ограниченностью клинических данных о совместном применении.

В связи с повышенным риском кровотечения необходимо соблюдать осторожность при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами (см. «Противопоказания», «С ОСТОРОЖНОСТЬЮ» и «Особые указания»).

Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении Ксарелто® с НПВС (включая ацетилсалициловую кислоту) и антиагрегантными средствами, поскольку применение этих препаратов обычно повышает риск кровотечения.

Переход пациентов с варфарина (MHO = от 2 до 3 ) на Ксарелто® (20 мг) или с препарата Ксарелто® (20 мг) на варфарин (MHO = от 2 до 3 ) увеличивал ПВ/МНО (Neoplastin®) больше, чем при простой суммации эффектов (отдельные значения MHO могут достигать 12), в то время как влияние на АЧТВ, подавление активности фактора Ха и влияние на эндогенный потенциал тромбина (ЭПТ) было аддитивным.

В случае необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто® во время переходного периода в качестве необходимых тестов, на которые не оказывает влияние варфарин, можно использовать определение активности антифактор Ха, протромбиназоиндуцированное время свертывания и НЕР-тест®.

Начиная с 4-го дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели (в т.ч. ПВ, АЧТВ, ингибирование активности фактора Ха и на ЭПТ) отражают только влияние препарата Ксарелто® (см. «Способ применения и дозы»).

Если необходимо исследовать фармакодинамические эффекты варфарина во время переходного периода, можно использовать значение MHO при Ctrough ривароксабана (через 24 ч после приема первой дозы ривароксабана), т.к. в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на этот показатель.

Между варфарином и препаратом Ксарелто® не было зарегистрировано никаких фармакокинетических взаимодействий.

Продукты питания и молочные продукты. Препарат Ксарелто® можно принимать независимо от приема пищи (см. «Фармакокинетика»).

Взаимодействия отсутствуют. Фармакокинетические взаимодействия между ривароксабаном и мидазоламом (субстрат CYP3А4), дигоксином (субстрат P-gp) или аторвастатином (субстрат CYP3А4 и P-gp) отсутствуют.

Одновременное назначение ингибитора протонного насоса омепразола, антагониста Н2-гистаминовых рецепторов ранитидина, антацида гидроксида алюминия/гидроксида магния, напроксена, клопидогрела или эноксапарина не оказывает влияние на биодоступность и фармакокинетику ривароксабана.

Клинически значимых фармакокинетических и фармакодинамических взаимодействий при сочетанном приеме препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг выявлено не было.

Влияние на лабораторные показатели. Препарат Ксарелто® оказывает влияние на показатели свертываемости крови (ПВ, АЧТВ, HEP-тест®) в связи со своим механизмом действия.

Способ применения и дозы

Внутрь.

После острого коронарного синдрома рекомендуемая доза составляет одну таблетку Ксарелто® 2,5 мг два раза в сутки. Пациентам также необходимо принимать суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75 100 мг или суточную дозу ацетилсалициловой кислоты 75 100 мг в сочетании с суточной дозой клопидогрела 75 мг или стандартной суточной дозой тиклопидина.

Проводимое лечение должно регулярно оцениваться с точки зрения соблюдения баланса между риском развития ишемических событий и риском кровотечения. Продолжительность лечения составляет 12 мес. Лечение может быть продлено до 24 мес для отдельных пациентов, поскольку данные о лечении такой длительности ограничены.

Лечение препаратом Ксарелто® 2,5 мг следует начинать как можно раньше после стабилизации пациента в ходе текущего ОКС (включая процедуры реваскуляризации). Лечение препаратом Ксарелто® следует начинать минимум через 24 ч после госпитализации. Прием препарата Ксарелто® 2,5 мг следует начинать тогда, когда парентеральное введение антикоагулянтов обычно прекращается.

Препарат Ксарелто® 2,5 мг следует принимать по одной таблетке два раза в день, независимо от приема пищи.

Если доза пропущена, пациент должен продолжить прием препарата Ксарелто® 2,5 мг в обычной дозе, т.е. в следующий запланированный в соответствии с рекомендациями прием.

Если пациент не способен проглотить таблетку целиком, таблетка Ксарелто® может быть измельчена или смешана с водой или жидким питанием, например, яблочным пюре, непосредственно перед приемом. Измельченная таблетка Ксарелто® может быть введена через желудочный зонд. Положение зонда в ЖКТ необходимо дополнительно согласовывать с врачом перед приемом Ксарелто®. Измельченную таблетку следует вводить через желудочный зонд в небольшом количестве воды, после чего необходимо ввести небольшое количество воды для того, чтобы смыть остатки препарата со стенок зонда (см. « Фармакокинетика»).

Дополнительная информация для особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции печени. Ксарелто® противопоказан пациентам с заболеваниями печени, протекающими с коагулопатией, ведущей к клинически значимому риску кровотечения (см. «Противопоказания»).

Пациентам с другими заболеваниями печени коррекция дозы не требуется (см. «Фармакокинетика»).

Ограниченные клинические данные, полученные на пациентах с умеренным нарушением функций печени (класс В по Чайльд-Пью), указывают на значительное увеличение фармакологической активн

Источник: rlsnet.ru

Инструкция по применению

Отзывы пользователей
Ольга
маму прооперировали по поводу тромбоэмболии глубоких вен на правой ноге. Назначили, как профилактику тромбов, этот препарат. Принимает уже с год, сказали, пожизненно. Побочек никаких, кроме того, что очень дорогой. Советовались с врачом, порекомендовал варфарин, если уж совсем не потянем стоимость.
Аналоги по цене*

* на основании Анатомо-Терапевтически-Химической (АТХ) системы классификации (АТС)

Форма:

Информация о безрецептурных и рецептурных препаратах предоставлена исключительно в справочных целях и ни при каких обстоятельствах не должна использоваться пациентами для принятия самостоятельного решения о применении представленных лекарственных средств и/или для замены лекарственных средств, выписанных лечащим врачом, а также не может служить заменой очной консультации врача. Не занимайтесь самолечением. При первых признаках заболевания обратитесь к врачу!